Doktorsvörn í lyfjavísindum - Manisha Prajapati

Föstudaginn 11. febrúar ver Manisha Prajapati doktorsritgerð sína í lyfjavísindum við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Sýklódextrín lyfjaferjur í augnlyfjum. Cyclodextrins as enabling excipients in ophthalmic drug delivery.

Andmælendur eru dr. Jarkko Rautio, prófessor við lyfjafræðideild University of Eastern Finland, og dr. Helen Hughes, lektor við Waterford Institute of Technology, Írlandi.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var dr. Þorsteinn Loftsson, prófessor. Auk hans sátu í doktorsnefnd dr. Einar Stefánsson, dr. Hákon Hrafn Sigurðsson, dr.  Phatsawee Jansook og dr. Sunna Jóhannsdóttir (látin).

Berglind Eva Benediktsdóttir, prófessor og varadeildarforseti Lyfjafræðideildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.30. Vörninni verður streymt: 

https://livestream.com/hi/doktorsvornmanishaprajapati

Ágrip

Sýklódextrín eru vatnsleysanleg, hringlaga sykursambönd sem notuð eru sem hjálparefni í lyfjaform til að bæta stöðugleika og leysni fitusækinna lyfja. Fitusækin lyf hafa mörg mjög takmarkaðan leysanleika í vatni en geta myndað vatnssæknar fléttur með sýklódextrínum.  Í vatnslausnum verja sýklódextrín lyfjasameindir gegn utanaðkomandi áhrifum, halda þeim í lausn og auka aðgengi þeirra að lífrænum himnum svo sem hornhimnu augans. Nýlegar rannsóknir hafa einnig sýnt að sýklódextrín geta myndað fléttur með ýmsum lífrænum efnasamböndum eins og kólesteróli og því er hugsanlegt að sýklódextrín geti haft lækningafræðileg áhrif á sjónhimnusjúkdóma, svo sem Stargardt-sjúkdóm og slagæðastíflu í sjónhimnu. Markmið doktorsverkefnisins var að kanna notagildi sýklódextrína í augnlyf, sem hjálparefni til að auka leysanleika, stöðuleika og aðgengi augnlyfja.  Auk þess sem áhrif sýklódextrína á sjónhimnu augans voru rannsökuð. Ýmsum efnafæðilegum og eðlisfræðilegum aðferðum var beitt til að rannsaka áhrif sýklódextrína og fjölliða á leysanleika og stöðugleika takrólímus og díflúprednats. Myndaðar voru nanóagnir af lyfjunum og rannsakað hvernig sýklódextrín örva frásog lyfja í gegnum lífrænar himnur. Að lokum voru áhrif sýklódextrína á sjónhimnu augans rannsökuð.

English abstract

Cyclodextrins (CDs) have been widely used as pharmaceutical excipients for formulation purposes for different drug delivery systems and has been extensively employed to overcome the challenges in ophthalmic drug delivery recently. As we know, CDs can be used to improve the stability and solubility of hydrophobic drugs in aqueous CD solutions through the formation of drug/CD complexes. Not only this but the use of CDs as solubilisers has helped in the permeation properties of different hydrophobic drugs. In addition to this, recent studies have shown that CDs are able to form complexes with a variety of biomolecules, such as cholesterol. This has subsequently paved the way for the possibility of using CDs in retinal diseases, such as Stargardt disease and retinal artery occlusion, where CDs could absorb cholesterol, but the studies on the retinal toxicity of CDs are limited. This study aimed to explore the applicability of CDs in ophthalmic delivery as solubilisers/stabilisers for various hydrophobic drugs (tacrolimus and difluprednate) to develop a vehicle for aqueous eye drops, their concentration effect on important parameters for formulation like permeation, and to examine the retinal toxicity of different CDs and their localisation within retinal tissues.

Different kinetics, stability, and solubility studies showed that cyclodextrins were able to improve the stability and solubility of both drugs tacrolimus and difluprednate in aqueous solution while the stability improved further with the combination of cyclodextrin and polymers. Different studies like NMR, DSC, FTIR confirmed the presence of drug/CD complex. Permeation studies showed that the concentration of different solubilisers (HPβCD, ethanol, and sodium lauryl sulfate; SLS) had a pronounced effect on the permeation of hydrocortisone across different membrane barriers shown by the flux profiles. Cytotoxicity studies showed that RMβCD was more toxic to retinal explants when compared to HPβCD, which the retina can safely tolerate at levels as high as 10 mM.

To conclude, tacrolimus was not adequately chemically stable to be formulated as aqueous eye drops. In the case of difluprednate, it was possible to solubilise 0.1% difluprednate in an aqueous HPγCD solution and stabilise in an aqueous solution using a combination of CD and polymer. In addition to this, the solubiliser concentration does play a critical role in the permeation capability of the drug molecule across the barrier membrane which is, in turn, related to the thermodynamic activity of the drug molecule. Lastly, HPβCD was found to be a safer option than RMβCD for retinal drug delivery and may advance the use of CDs in the development of drugs in this field. Hopefully, these obtained results could be beneficial in further exploration of CDs in various fields of ophthalmic drug delivery either as drug carriers or the drug itself.

Um doktorsefnið

Manisha Prajapati fæddist í Nepal þann 30. apríl 1990. Árið 2013 lauk hún BS-prófi í lyfjafræði frá Kathmandu University í Nepal og MS-prófi í lyfjafræði frá Kaupmannahafnarháskóla árið 2017.  Hún hóf doktorspróf við Háskóla Íslands árið 2018 þar sem hún vann að rannsóknum á notkun sýklódextrína í augnlyf. Verkefni hennar er hluti af Marie Sklodowska Horizon 2020 ITN verkefninu transMed (http://www.transmed-itn.eu/), sem styrkt var af Evrópusambandinu.