Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Laura Lorenzo Soler

Mánudaginn 7. nóvember ver Laura Lorenzo Soler doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Flutningur lyfja með augndropum inn í auga. Ocular drug delivery with topical administration. Andmælendur eru dr. Morten Moe, prófessor við Háskólann í Ósló, og dr. Már Másson, prófessorvið Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Umsjónarkennari var Einar Stefánsson og leiðbeinandi var dr. Ólöf Birna Ólafsdóttir, prófessor. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Þorsteinn Loftsson, prófessor, Gauti Jóhannesson, lektor og Gerhard Garhöfer, prófessor. Þórarinn Guðjónsson, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13:00. Vörninni verður streymt: 

https://livestream.com/hi/doktorsvornlauralorenzosoler

Ágrip

Staðbundin lyfjagjöf í augndropaformi er algengasta aðferðin við meðhöndlun á augnsjúkdómum í fremri hluta augans. Staðbundin lyfjagjöf í augndropaformi yfir hornhimnu er hins vegar óhagkvæm þegar meðhöndla þarf aftari hluta augans vegna þeirra hindrana og vegalengdar sem lyfið þarf að ná yfir. Hefðbundin lyfjameðferð fyrir aftari hluta augans felur í sér að lyfinu er dælt í glerhlaup augans en með tilheyrandi áhættu á fylgikvillum og óþægindum fyrir sjúklinga. Sýnt hefur verið fram á að lyfjaferjur, líkt og sýklódextrín og lípíð-nanóhylki, auki lyfjaflutning til augnvefja við staðbundna lyfjagjöf, auðveldar aðgengi að lyfjasameindunum og eykur styrk lyfja inni í auganu. Að auki hefur verið sýnt fram á að leiðin í gegnum augnslímhúð og augnhvítu er með hlutfallslega hærra gegndræpi fyrir risasameindir, stærra aðgengilegt yfirborð og meiri nálægð við sjónhimnu samanborið við hornhimnu. Fyrir vikið eru uppi kenningar um að augnslímhúð og augnhvíta geti einnig verið leið lyfja í augndropaformi yfir í aftari hluta augans. Meginmarkmið verkefnisins voru (1) að kanna hversu vel ákveðin lyf í sýklódextrín-augndropaformi flytjast yfir í fremri og aftari hluta augans; (2) að ákvarða lyfjafræðileg áhrif angíótensínviðtaka-hamlara á augnþrýsting eftir augndropagjöf; (3) að meta og bera saman in vitro gegndræpi í gegnum hornhimnu og í gegnum augnslímhúð og augnhvítu fyrir staðbundna augndropalyfjagjöf í aftari hluta. Framkvæmdar voru tvær in vivo rannsóknir á kanínum þar sem mældur var lyfjastyrkur í augnvefjum eftir stakan skammt af augnlyfjum í sýklódextrín-nanóögnum. Candesartan og irbesartan, sem eru angíótensín-viðtakahamlarar, mældust í meðferðarstyrk í fremri hluta augans, þar sem hámarksstyrkur mældist þremur klukkutímum eftir lyfjagjöf og þá í augnvökva meðferðarauga. Áhrif lyfjanna á augnþrýsting voru einnig könnuð og mældust svipuð áhrif og hjá lyfinu timolol sem er algengt augndropalyf í gláku, fjórum klukkustundum eftir lyfjagjöf. Cediranib maleate, sem er týrósín-kínasahamlari fyrir alla þrjá VEGF-viðtakana og því mögulega nýtanlegt í meðferð gegn nýæðamyndun, var formúlerað sem sýklódextrin-augnlyfjaferja. Cediranib mældist í öllum af þeim vefjum sem voru rannsakaðir, þar með talið í aftari hluta augans þar sem hæsti styrkur mældist í sjónhimnunni og glerhlaupinu klukkutíma eftir einn skammt. Niðurstöðurnar benda til þess að sýklódextrín-augnlyfjaferjur flytja lyf til augnvefja í tilætluðum meðferðarskammtastyrk. Að auki var lyfjastyrkur í meðferðarauga hærri en í viðmiðunarauga. Það gefur til kynna staðbundna dreifingu lyfjanna sem gæti komið í veg fyrir þörf á inngripsmiklum lyfjagjöfum. Lokahluti verkefnisins fól í sér in vitro rannsókn þar sem notuð var þekkt aðferðafræði, sem algeng er í gegndræpisrannsóknum. Unnið var með augnvef úr svínum vegna þess hve hann líkist vefjauppbyggingu mannsaugans. Vefnum var komið fyrir á Frans-sveimklefa til þess að bera saman gegndræpi 27 mismunandi efna yfir hornhimnu og augnslímhúð – augnhvítu – æðahimnu og sjónhimnu. Niðurstöður sýndu að 22 af 27 efnasamböndum (81%) sýndu hærra gegndræpi í gegnum augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnuleiðina, samanborið við hornhimnu. Meðalgegndræpi fyrir augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnuvefina var 2,9 sinnum hærra en gegndræpi hornhimnunnar. Niðurstöðurnar benda til þess að augnslímhúð-augnhvítu leiðin geti verið skilvirkari og mögulega eina leiðin til að skila lyfjum í vefi í aftari hluta augans með staðbundinni augndropalyfjagjöf.

English abstract

Topical ocular administration is the preferred route and most common way of treating eye diseases in the anterior segment of the eye. Eye drop administration through the cornea, however, is inefficient for drug delivery to the back of the eye due to the presence of defence mechanisms and the long distance that molecules need to overcome. Intravitreal injections are the standard drug treatment for posterior segment disorders but are associated with the risk of complications and patient discomfort. Drug delivery systems, such as cyclodextrins and lipid nanocapsules, have shown to enhance drug delivery to the ocular tissues following topical administration, facilitating the access of molecules and increasing drug concentrations inside the eye. Moreover, the conjunctiva-sclera route has shown a relatively higher permeability to macromolecules, a larger surface of exposed tissue and a closer location to the retina when compare to the cornea. Consequently, it has been suggested as an alternative route for topical drug delivery to the posterior segment. The main goals of this thesis included: (1) testing the efficacy of cyclodextrin-based eye drop formulations in delivering certain drugs to the anterior and posterior segments of the eye, (2) investigating the pharmacological effect of angiotensin receptor blockers on intraocular pressure after topical administration and (3) evaluating and comparing the in vitro permeabilities of the corneal and noncorneal routes for topical drug delivery to the posterior segment. Two separate in vivo studies were performed in rabbits to measure the drug concentration in the intraocular tissues after a single dose administration of cyclodextrin-based nanosuspension eye drops. Candesartan and irbesartan, two angiotensin receptor blockers, were delivered to the anterior segment in therapeutically active concentrations, reaching maximum levels in the aqueous humour of the treated eyes three hours after administration. Moreover, when investigating their effect on intraocular pressure, they showed a similar effect to that of timolol, a commonly used drug in the treatment of glaucoma, four hours after the administration. Cediranib maleate, a tyrosine kinase inhibitor of all three VEGF receptors and potential treatment against neovascularization, was also formulated as a cyclodextrin-based eye drop nanosuspension. Cediranib was found in all studied tissues, including the back of the eye, where the highest concentrations in the retina and vitreous were found 1 hour after a single dose administration. The results indicate that cyclodextrin-based formulations deliver drugs at therapeutic concentrations to the ocular tissues after topical administration. Moreover, the drug levels in the treated eyes were significantly higher than in the control eyes, indicating a local delivery that could contribute to minimizing systemic drug absorption while replacing the need for invasive drug delivery techniques. The last part of the thesis was based on in vitro studies using a well-described methodology commonly used in percutaneous and permeability studies. Porcine ocular tissues, chosen for their anatomical similarity to the human eye, were mounted on Franz-diffusion cells to compare the permeability of 27 different compounds across full-thickness cornea and conjunctiva-sclera-choroid-retina. The data show that 22 out of 27 compounds (81%) presented a higher permeability across conjunctiva-sclera-choroid-retina compared with the full-thickness cornea, with a mean permeability of the noncorneal route 2.9 times higher than the cornea. These results suggest that the noncorneal route could represent a more effective, and possibly the only way of drug delivery to the posterior segment following topical administration.

Um doktorsefnið

Laura Lorenzo Soler fæddist 12. apríl. 1989 í Barcelona á Spáni. Hún útskrifaðist með BSc-gráðu í líffræði frá Háskólanum í Girona árið 2012. Eftir útskrift skráði hún sig í MSc-nám í sameindalíftæknifræði og útskrifaðist árið 2014 frá Háskólanum í Barcelona. Á árunum 2014-2018 vann Laura við rannsóknir og þróun á bóluefnum í lyfjafyrirtæki. Árið 2018 flutti hún til Reykjavíkur til að hefja doktorsnám sitt, um flutning lyfja með augndropum. Verkefnið var unnið í samvinnu við Oculis ehf. og var hluti af transMed-hópnum sem var styrkt af Marie-Skłodowska Curie Action - ITN, þar sem áhersla var lögð á augnsjúkdóma og lyfjaþróun og styrkt af EU Horizon 2020.