Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Kijin Jang

Föstudaginn 22. maí ver Kijin Jang doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Skýring á stjórnunarneti svörunar við vægri ofkælingu. Elucidation of the regulatory network orchestrating the mild hypothermia response.

Andmælendur eru dr. Lykke Sylow, prófessor við Kaupmannahafnarháskóla,  og dr. Ólafur Eysteinn Sigurjónsson, prófessor við Háskólann í Reykjavík.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Hans Tómas Björnsson, prófessor. Auk hans sátu í doktorsnefnd Eiríkur Steingrímsson, prófessor, Margrét Helga Ögmundsdóttir, prófessor, Zophonías Oddur Jónsson, prófessor og Þór Eysteinsson, prófessor emeritus.

Sædís Sævarsdóttir, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 09.00.

Ágrip

Klínísk undirkæling er vel þekkt aðferð til að vernda taugakerfið í kjölfar sjúklegra ástanda líkt og bráðra heilaáverka. Hins vegar hamla lífeðlisfræðilegar aukaverkanir og flókin framkvæmd því oft að aðferðinni sé beitt í klínísku starfi. Þróun lyfja sem herma eftir áhrifum kælingar (e. pharmacological mimetics) og virkja svörun við vægri undirkælingu (MHR) við eðlilegan líkamshita, án raunverulegrar kælingar, lofar góðu sem valkostur við hefðbundnar aðferðir.

Með genamengisvíðri CRISPR-Cas9 skimun og siRNA-skimunum benti þessi rannsókn á SMYD5 og SARAF sem nýja bælipróteina sem unnt er að hafa áhrif á til að stýra MHR-svöruninni. Sýnt er fram á að SMYD5 er hitanæmur SP1-bælir sem brotnar hratt niður í frumunni við væga undirkælingu til þess að ræsa MHR-svörunina. Enn fremur er lýst SARAF (einnig þekkt sem TMEM66) sem mikilvægum hitanæmum stjórnþætti MHR-örvaðra gena, SP1 og RBM3, og sýnt að bælandi hlutverk þess er meira áberandi við eðlilegan líkamshita en við væga undirkælingu.

Niðurstöður leiða í ljós að bæling á SARAF eykur tjáningu beggja gena umtalsvert, bæði við umritun og þýðingu, og veitir frumuvernd með því að draga úr frumudauða (e. apoptosis) við súrefnisskort. Jafnframt er umritunarþátturinn JUN kenndur sem nauðsynlegur hlekkur í SARAF–SP1/RBM3 boðleiðinni. Samanlagt dregur þessi rannsókn upp mynd af stigveldi í stjórnun MHR-svörunarinnar og staðfestir að SMYD5 og SARAF eru bælipunktar sem unnt er að nýta sem skotmörk við þróun lyfja sem veita klínískan ávinning undirkælingar við eðlilegan líkamshita.

Abstract

Therapeutic hypothermia is a well-established neuroprotective strategy following pathological conditions such as acute brain injury. However, its clinical implementation is frequently hindered by physiological adverse effects and logistical complexity. Pharmacological mimetics that can trigger the activation of the mild hypothermia response (MHR) under normothermic conditions without physical cooling offer a promising alternative to conventional strategies.

Through genome-scale CRISPR-Cas9 and siRNA-based screens, this study identifies SMYD5 and SARAF as novel, targetable repressors of the MHR. We demonstrate that SMYD5 is a temperature-sensitive SP1 repressor that undergoes rapid proteasomal degradation in response to mild hypothermic exposure to initiate the MHR. Furthermore, we characterise SARAF (also known as TMEM66) as a critical, temperature-sensitive regulator of the MHR-induced genes SP1 and RBM3, demonstrating that its inhibitory role is more pronounced under normothermic conditions than under mild hypothermic conditions. Our findings reveal that SARAF silencing significantly upregulates both genes at the transcriptional and translational levels and confers cytoprotective effects whilst reducing apoptosis under hypoxic conditions. We further identify the transcription factor JUN as the essential link in the SARAF-SP1/RBM3 axis. Collectively, this study delineates a hierarchical regulatory landscape of the MHR and establishes SMYD5 and SARAF as inhibitory nodes that can be targeted to achieve the clinical benefits of therapeutic hypothermia under normothermic conditions.

Um doktorsefnið

Kijin Jang lauk BSc-prófi í lífvísindum frá Kaþólska háskólanum í Kóreu í Seúl, Suður-Kóreu, og MSc-prófi í sameindalæknisfræði við læknadeild NTNU (Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet) í Þrándheimi í Noregi. Meistararitgerð hennar, sem unnin var innan deildar í klínískri og sameindalæknisfræði (IKOM) hjá NTNU, fjallaði um greiningu á raðgreininga gögnum úr heilraðgreiningu (e. whole-exome sequencing) til greiningar á nýjum og sjaldgæfum afbrigðum í næmisgenum sem tengjast ættgengu krabbameini í ristli og endaþarmi. Frá árinu 2022 hefur Kijin stundað doktorsnám við Læknadeild Háskóla Íslands undir leiðsögn prófessors Hans Tómasar Björnssonar, læknis og doktors. Kijin er dóttir Yeonggeun Jang og Yoonhwan Kim, og systir Chowon Jang.