Doktorsvörn í lyfjafræði - Tijana Drobnjak

Þriðjudaginn 4. desember ver Tijana Drobnjak doktorsritgerð sína í lyfjafræði við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Lífeðlisfræðilegir og lyfjahvarfafræðilegir eiginleikar fylgjupróteins 13 (PP13). In vitro og in vivo dýratilraunir. Physiological and pharmacokinetic properties of placental protein 13 (PP13). In vitro and in vivo animal studies.

Andmælendur eru dr. Harvey Kliman, prófessor við Yale Medical University, og Alexander Kristinn Smárason, prófessor við Háskólann á Akureyri.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var dr. Sveinbjörn Gizurarson, prófessor við lyfjafræðideild og meðleiðbeinandi var dr. Hamutal Meiri, prófessor og verkefnastjóri í Ísrael. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Elín Soffía Ólafsdóttir, prófessor við Lyfjafræðideild, Reynir Tómas Geirsson, prófessor emeritus við Læknadeild, og Hildur Harðardóttir, dósent við Læknadeild.

Hákon Hrafn Sigurðsson, prófessor og deildarforseti við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13:00.

Ágrip af rannsókn

Markmið doktorsverkefnisins var 1) að skoða skammtíma- og langtímaáhrif próteins á æðakerfið í kringum legið. 2) Að skilgreina verkunarmáta próteinsins á einangraðar legæðar úr rottum. 3) Að meta áhrif próteinsins á æðakerfið í kringum legið og fósturvöxt í rottum. 4) Að meta lyfjahvörf próteinsins í kanínum. Osmótískar dælur voru ígræddar í óþungaðar rottur sem losuðu um 10 µl/klst og tæmdu sig á sjö dögum. Þvermál slag- og bláæða úr legi voru borin saman á milli hópa. Til að skilgreina verkunarhátt fylgjupróteins 13, voru legslagæðar einangraðar og settar í sérhæfðan æðamæli (e. arteriograph). Próteinið reyndist hafa æðavíkkandi áhrif (38-50%) sem hægt var að hemja með því að hinda aðgengi nituroxíðs og arakídónsýru. Áhrif próteinsins í þunguðum rottum með ígræddar osmótískar dælur sem fengu nituroxíðhindra í drykkjarvatni leiddi í ljós marktækt minni unga samanborið við viðmiðunarhópinn. Lyfjahvörf fylgjupróteins 13, sem fóru fram í kanínum, voru skoðuð með því að gefa þrjá mismunandi styrki af próteininu (5 ng/mL, 10 ng/mL og 50 ng/mL) í æð (I.V.), og síðan einn styrkur (50 ng/mL) var gefinn undir húð (S.C.). Í ljós kom að bæði dreifirúmmál og flatarmálið undir ferlinum (AUC) reyndust vera skammtaháð milli I.V. hópanna.

Niðurstöðurnar sýndu að fylgjuprótein 13 hefur veruleg æðavíkkandi áhrif, sem jafnframt hefur jákvæð áhrif á vöxt fylgju og fósturs. Niðurstöðurnar eru mikil hvatning fyrir áframhaldandi rannsóknum til að meta fylgjuprótein 13 sem mögulegan lyfjasprota til að fyrirbyggja meðgöngueitrun og aðra meðgöngutenda sjúkdóma sem tengjast ófullnægjandi blóðflæði til legs og fylgju.

Abstract

The aim of this Ph.D. was  to study 1) long and short term effects, and evaluate overall effect of PP13 exposure on uterine vasculature, and the fetal outcome in rats.  2) To define the mechanism of action in isolated rat arteries in vitro. 3) To evaluate the pharmacokinetic profile of PP13 in rabbits. Slow-release osmotic pums were implanted in non-pregnt rats, releasing its content for seven days. The diameter of arteries and veins were compared between groups, resulting in significant vascular expansion of all vessels in rPP13 group. To study the mechanism of action uterine vessels were isolated and cannulated in arteriograph. rPP13 elicited 38-50% arterial vasodilation mediated via endothelial signaling pathways of nitric oxide (NO) and arachidonic acid. In vivo inhibition of NO showed that rPP13 treated animals had heavier pups and bigger placentas, in comparison to the control. In order to establish pharmacokinetic profile of PP13, three different concentrations of the protein (5 ng/mL, 10 ng/mL and 50 ng/mL) were administrated intravenously and one concentration (50 ng/mL) was administrated subcutaneously. The results indicate that PP13 is a potent vasodilator, has a positive effect on fetal growth and may be a key factor in preconditioning the uterine vasculature. In addition pharmacokinetic studies indicate that the concentration of total PP13 released into maternal circulation may be much higher than previously estimated. Further studies are required in order to get an insight into the effect on human vasculature, however, these results encourage evaluation of PP13 as a potential therapeutic agent for obstetric syndromes characterized by insufficient uteroplacental blood flow. 

Um doktorsefnið

Tijana Drobnjak er fædd árið 1987 í Serbíu, en flutti til Íslands ásamt fjölskyldu sinni árið 2001. Hún lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut Kvennaskólans í Reykjavík árið 2008, BS-prófi í lyfjafræði frá Háskóla Íslands árið 2011 og MS-prófi frá sama skóla árið 2013. Meðfram doktorsnámi hefur hún starfað sem stundakennari við Háskóla Íslands og frá árinu 2016 sem vísindamaður þróunardeildar í Alvotech. Tijana er dóttir Slavisa Drobnjak, iðnaðarmanns, og Ljiljönu Drobnjak, lyfjatæknis.