Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Guðný Anna Árnadóttir

Þriðjudaginn 16. apríl 2024 ver Guðný Anna Árnadóttir doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Notkun raðgreiningargagna til að finna erfðafræðilegar orsakir óútskýrðra sjaldgæfra sjúkdóma og fósturláta. Using whole-genome sequence data to discover causes of unexplained rare diseases and miscarriage.

Andmælendur eru dr. Hilary Martin, hópstjóri við Sanger Center í Bretlandi, og dr. Stylianos Antonarakis, prófessor emeritus við University of Geneva Medical School í Sviss.

Umsjónarkennari var Hans Tómas Björnsson og leiðbeinandi var Unnur Þorsteinsdóttir prófessor. Auk þeirra sátu Patrick Sulem, Hákon Jónsson og Daníel Guðbjartsson í doktorsnefnd.

Dr. Þórarinn Guðjónsson, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00.

Ágrip

Þó svo að Mendelskir sjúkdómar séu álitnir sjaldgæfir á einstaklingsgrunni eru samlegðaráhrif þeirra töluverð. Greiningarferli Mendelskra sjúkdóma getur verið erfitt og alvarleikinn á breiðu rófi. Þeir geta komið fram á fullorðinsaldri, verið meðfæddir eða jafnvel valdið fósturláti. Nýleg framþróun í raðgreiningartækni hefur lagt sitt af mörkum til að draga úr greiningarerfiðleikum, en þó eru margir sjaldgæfir sjúkdómar enn óútskýrðir.

Í þessari rannsókn voru raðgreiningargögn frá meira en 50.000 Íslendingum og um 1.500 Dönum nýtt til að finna orsakir áður óútskýrðra sjaldgæfra sjúkdóma og fósturláta. Í rannsókninni var ný orsök sjaldgæfa víkjandi sjúkdómsins CGD (e. chronic granulomatous disease) uppgötvuð. Þar var sýnt fram á að skortur á CYBC1 próteini leiðir til CGD-líkrar svipgerðar hjá einstaklingum sem eru arfhreinir fyrir stökkbreytingu sem veldur tapi á virkni próteinsins. Með þessa niðurstöðu að leiðarljósi var skortur á arfhreinum mislestursbreytingum kannaður í stórum íslenskum arfgerðargrunni, sem leiddi í ljós að hægt er að nota skort slíkra arfgerða til að bera kennsl á áður óútskýrða víkjandi sjúkdóma og fósturlát. Þessi aðferð var notuð til að sýna fram á að arfhreinar mislestursbreytingar í CPSF3 geninu valda áður óútskýrðri taugaþroskaröskun.

Að lokum var rannsóknin útvíkkuð til að kanna hlutverk sjúkdómsvaldandi eingena arfgerða í snemmbúnum fósturlátum. Í einu fósturlátanna fannst arfhreinn breytileiki sem sýnir annars umtalsverðan skort á arfhreinum arfgerðum í stórum viðmiðunargagnasettum. Einnig fannst aukin tíðni á sjúkdómsvaldandi eingena arfgerðum í fósturlátunum og þannig var staðfest hlutverk þeirra í snemmbúnum fósturlátum.

Abstract

Although individually, Mendelian disorders are considered rare, collectively they make up a large group of individuals requiring diagnosis and treatment. The diagnostic process can be difficult, and these disorders can have a wide range in severity, from adult-onset diseases to pre- or neonatal onset, or even miscarriage. Recent advances in sequencing technologies have contributed heavily to resolution of the overall diagnostic odyssey, but many rare diseases remain unexplained.

In this study, whole-genome sequence data from more than 50,000 Icelanders and about 1,500 Danish individuals were used to identify causes of previously unexplained rare diseases and miscarriage. In the study, a novel cause of the rare recessive disease chronic granulomatous disease (CGD) was discovered. The study demonstrated that lack of the CYBC1 protein leads to a CGD-like phenotype in individuals who are homozygous for a loss-of-function variant in CYBC1. Guided by this finding, the deficit of homozygous missense variants was investigated in a large Icelandic genotype database, revealing that a deficit of such genotypes can be used to identify previously unexplained recessive diseases and miscarriages. Using this approach, homozygous missense variants in the CPSF3 gene were identified as the cause of a previously unexplained neurodevelopmental disease.

The study was then expanded to investigate the role of single-gene variants in miscarriage. One of the miscarriage samples was found to carry a genotype with an extreme deficit of homozygosity, and an overall enrichment of pathogenic single-gene variants was found among the miscarriage samples, thus confirming the contribution of single-gene variants to early pregnancy loss.

Um doktorsefnið

Guðný Anna Árnadóttir er fædd árið 1988 í Reykjavík. Hún lauk BSc-prófi í efnaverkfræði frá Háskóla Íslands árið 2012 og varði einu ári af grunnnáminu við Háskólann í Granada. Hún lauk MSc-prófi í heilbrigðisverkfræði og lífupplýsingafræði frá Háskólanum í Reykjavík árið 2014. Frá árinu 2014 hefur Guðný starfað hjá Íslenskri erfðagreiningu, þar sem hún hefur fengist við klíníska raðgreiningu og unnið að rannsóknum. Haustið 2019 hóf hún doktorsnám við Háskóla Íslands og hefur síðan þá unnið að doktorsverkefninu meðfram vinnu. Guðný er gift Birni Atla Davíðssyni lögmanni og saman eiga þau tvær dætur, Sólrúnu Birnu og Bergdísi.