Doktorsvörn í heilbrigðisvísindum - Birna Guðrún Ásbjörnsdóttir

Föstudaginn 26. janúar 2024 ver Birna Guðrún Ásbjörnsdóttir doktorsritgerð sína í heilbrigðisvísindum við Matvæla- og næringarfræðideild og Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið Gegndræpi þarma, örveru-þarma-heila ás, atferli, og geðraskanir barna og unglinga. Ytri og eðlislæg stýring þarmatálmastarfsemi. Intestinal Permeability, Microbiota-Gut-Brain Axis, Behavior, and Mental Disorders in Children and Adolescents. Extrinsic and intrinsic regulation of intestinal barrier function.

Andmælendur eru dr. Dennis Sandris Nielsen, prófessor við Háskólann í Kaupmannahöfn, og dr. Timothy Dinan, prófessor emeritus við University College Cork, Írlandi.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Bryndís Eva Birgisdóttir, prófessor, meðleiðbeinandi var Bertrand Lauth, dósent. Aðrir í doktorsnefnd voru Magnús Gottfreðsson, prófessor, Lárus Steinþór Guðmundsson, dósent og Alessio Fasano, prófessor.

Ólöf Guðný Geirsdóttir, prófessor og deildarforseti Matvæla- og næringarfræðideildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9.00.

Ágrip

Geðraskanir eru flóknar fjölþættar raskanir á geðheilbrigði sem rekja má til erfða-, umhverfis- og lífsstílsþátta. Þær hafa veruleg áhrif á lífsgæði og framtíðarhorfur hjá allt að fimmtungi barna og unglinga og eru ein helsta orsök langvinns heilsuleysis og örorku meðal ungmenna um allan heim. Nýlegar rannsóknir hafa beint sjónum að þarmatálma, innsta lagi meltingarvegar sem gegnir tveimur andstæðum lykilhlutverkum; að viðhalda sértæku gegndræpi nauðsynlegra næringarefna frá þörmum yfir í blóðrás og á sama tíma að koma í veg fyrir innstreymi skaðlegra þátta frá meltingarvegi með stýrðu gegndræpi. Þarmatálmastarfsemi hefur áhrif á örveru-þarma-heila ás, samskiptanet sem tengir þarmaflóru, meltingarveg, taugakerfi og heila. Nýlegar rannsóknir benda til að riðlun í þessu samskiptaneti geti tengst geðröskunum.

Markmið þessa doktorsverkefnis var að auka þekkingu á meinalífeðlisfræðilegum þáttum tengdum geðröskunum út frá áhrifum þarmatálmastarfsemi á örveru-þarma-heila ás, meðal annars með fæðutengdu áreiti, og leitast við að skýra möguleg orsakatengsl og samverkun undirliggjandi kerfa og ferla. Yfirmarkmiðið var að rannsaka samspil milli gegndræpis þarma og geðraskana. Sértæk markmið voru; (I) að taka saman á kerfisbundinn hátt niðurstöður athugunarrannsókna á gegndræpi í þörmum út frá magni viðeigandi lífmarka (e. biomarkers) og/eða áreiti inneiturs (e. endotoxin) hjá börnum og unglingum greindum með geðraskanir og bera saman við viðmiðunarhópa; (II) rannsaka áhrif broddmjólkur á umritunarmengi í zonulin víxlgena músum (Ztm), ásamt því að rannsaka genatjáningu þéttitengja í þekjuvef eftir íhlutun með broddmjólk; (III) rannsaka mótandi áhrif broddmjólkur á örveruflóru í þörmum og atferli villigerða (WT) og Ztm músa; (IV) hanna, skrifa og gefa út ritrýnda rannsóknaráætlun fyrir lýðgrundaða langtíma tilfella-viðmiða rannsókn þar sem mataræði, þarmaflóra, gegndræpi þarma og aðrir tengdir efnaskiptaþættir hjá börnum og unglingum greind með geðraskanir eru skoðaðir í samanburði við viðmiðunarhópa. Niðurstöður þessa doktorsverkefnis varpa ljósi á flókið samspil milli ofleka þarma (e. hyperpermeability) og taugaþroskaraskana í börnum.

Niðurstöður kerfisbundnu yfirlitsrannsóknarinnar og greinasafnagreiningar, ásamt dýratilraunum, draga fram mikilvægi heilleika þarmatálmastarfsemi ásamt starfsemi örveru-þarma-heila áss varðandi geðheilsu. Þessar rannsóknir á þarmatálma og örveru-þarma-heila ás benda til mögulegra nýstárlegra meðferðarúrræða er tengjast mataræði og lífsstíl og undirstrika mikilvægi frekari rannsókna sem geta leitt til einstaklingsmiðaðri meðferðaríhlutunar í geðlækningum.   

Abstract

Mental disorders, affecting up to a fifth of the global youth population, represent a significant health challenge, with their multifaceted origins involving genetic, environmental, and lifestyle elements. These conditions significantly impact quality of life and are the principal cause of disability among young people. Recent research has increasingly focused on the gut barrier, the innermost layer of the digestive tract that controls two diametrically opposed functions; to facilitate the selective permeability of essential nutrients from the intestinal lumen into the bloodstream and, conversely, to protect against intrusion of detrimental elements present in the lumen by controlled permeability. Central to the barrier function is zonulin, the only human protein known to reversibly regulate intestinal permeability by modulating intercellular tight junctions. The gut barrier function affects the microbiota-gut-brain axis, a communication network connecting the microbiota, the digestive tract, and the nervous system. Research shows that aberrations in this axis may be linked to mental disorders. This thesis aimed to further elucidate the pathophysiology of mental disorders by studying the influence of gut barrier function on the microbiota-gut-brain axis. It focused on understanding the potential causality and underlying mechanisms and pathways, including the impact of food-related stimuli. The overall aim was to investigate the interplay between intestinal permeability and mental disorders, with the following specific objectives: (I) to collate evidence from observational studies on intestinal permeability, evaluating relevant intrinsic biomarkers and exposure to endotoxins in children diagnosed with mental disorders in comparison to healthy controls; (II) to examine the transcriptomic differences in zonulin transgenic mice (Ztm) and study the expression profiles of tight junction genes after an intervention with oral bovine colostrum (BC); (III) to explore the impact of BC intervention on gut microbiota and behavior in wild-type (WT) and Ztm mice; (IV) to develop, compose, and publish a research protocol for a population-based observational longitudinal case-control study that investigates diet, gut microbiota, gut permeability, and related metabolic factors in children and adolescents diagnosed with mental disorders. The principal discoveries described in this thesis underscore the complex interplay between hyperpermeability and neurodevelopmental disorders. The systematic review and meta-analysis, together with the animal experiments, suggest a pivotal role of gut-barrier integrity and microbiota-gut-brain axis in mental health. Overall, these investigations emphasize the potential for novel therapeutic approaches targeting the microbiota-gut-brain axis and highlight the importance of further research to advance our understanding paving the way for effective interventions for mental disorders. Furthermore, the findings increase knowledge and, therefore, possibilities for targeted and more personalized dietary and lifestyle interventions in subgroups.

Um doktorsefnið

Birna G. Ásbjörnsdóttir er fædd árið 1971 í Reykjavík. Hún lauk meistaragráðu í Nutritional Medicine frá University of Surrey í Bretlandi árið 2016 og hóf þá undirbúning á rannsókninni Mataræði, þarmaflóra og geðheilsa barna og unglinga á Barna- og unglingageðdeild Landspítala. Árið 2018 hóf Birna doktorsnám í heilbrigðisvísindum við Matvæla- og næringarfræðideild ásamt Læknadeild Háskóla Íslands. Hún hlaut styrki frá Fulbright-stofnuninni, Erasmus+ og stofnun Leifs Eiríkssonar og vann í kjölfarið að rannsóknum sínum á MIBRC rannsóknasetrinu við MassGeneral Hospital, Harvard Medical School í Boston þar sem hún er gestarannsakandi í dag. Meðfram doktorsnámi sínu hefur Birna starfað sem rannsakandi við Félagsfræði, mannfræði- og þjóðfræðideild, sinnt kennslu við ýmsar deildir háskólans og haldið fjölda erinda og námskeiða fyrir almenning og fagfólk. Birna hefur einnig sinnt nýsköpunarverkefnum tengdum sérsviðum sínum síðastliðin ár. Sambýlismaður Birnu er Guðmundur Ármann Pétursson og eiga þau saman tvö börn, Emblu Líf og Nóa Sæ.