Doktorsvörn í tölfræði - Garðar Sveinbjörnsson

Doktorsefni:
Garðar Sveinbjörnsson

Heiti ritgerðar:
Notkun erfðamerkinga í víðtækum erfðamengisleitum

Andmælendur:
Dr.Samuli Ripatti, forstöðumaður Institute for Molecular Medicine Finland (FIMM), University of Helsinki, Finnlandi
Dr. Jóhanna Jakobsdóttir lektor við Miðstöð í lýðheilsuvísindum, HÍ

Leiðbeinandi
Dr. Daníel F. Guðbjartsson, tölfræðingur hjá DECODE genetics.

Einnig í doktorsnefnd:
Dr. Sigrún Helga Lund, prófessor við Raunvísindadeild HÍ
Dr. Patrick Sulem, Head of Clinical sequencing, deCODE genetics.

Stjórnandi varnar:
Dr.Einar Örn Sveinbjörnsson, prófessor og deildarforseti Raunvísindadeildar HÍ

Ágrip:
 Í víðtækum erfðamengisleitum eru tengsl milli erfðafræðibreytileika og sjúkdóma prófuð. Samstaða hefur verið um að meðhöndla alla erfðafræðibreytileika á þann hátt að þeir hafi jafnar líkur á tengslum og að leiðrétt sé fyrir fjölda fylgniprófa með Bonferroni leiðréttingu. Hins vegar er þekkt að breytileikar með ákveðin erfðamerki, líkt og þeir sem kóða fyrir eggjahvítuefni, eru líklegri til að hafa fylgni við sjúkdóma en aðrir. Í grein I áætluðum við auðgun ákveðinna erfðamerkinga í víðtækum erfðamengisleitum. Við lögðum til vigtaða Bonferroni aðferð sem notar mat auðgana á erfðamerkjum sem vigt til að leiðrétta fyrir fjölda fylgniprófa og við sýndum að þessi aðferð eykur afl til að uppgötva tengsl umfram venjulega Bonferroni aðferð. Í greinum II og III beitum við aðferðinni í víðtækjum erfðamengisleitum fyrir sjúkdómana fitulifur og útvíkkunarhjartavöðvakvilla. Við skoðum erfðamerki þeirra breytileika sem tengjast sjúkdómunum til að öðlast frekari skilning á líffræðilegu ferli þeirra. Í grein II lýsum við víðtækri erfðamengisleit á fitulifur og samþættum niðurstöðurnar við genatjáningu og gögn um eggjahvítuefni í blóði. Stuðst var við 9,491 greiningar frá læknum á Íslandi, Bretlandi, Bandaríkjunum og Finnlandi sem og 36,116 segulómanir af lifrinni. Við fundum 18 breytileika sem tengjast fitulifur og tvo sjaldgæfa, verndandi, breytileika sem valda tapi á starfshæfni í genunum MTARC1 og GPAM. Sá fundur getur falið í sér tækifæri til að þróa meðferð við sjúkdómnum. Þróuðu voru líkön út frá eggjahvítuefnum í blóði sem geta greint á milli þeirra sem hafa fitulifur og þeirra sem hafa skorpulifur. Grein III er víðtæk erfðamengisleit á útvíkkunarhjartavöðvakvilla. Ekki var vitað af breytileikum í erfðamengi Íslendinga sem orsaka útvíkkunarhjartavöðvakvilla fyrir þessa rannsókn. Við fundum tvo breytileika sem tengjast útvíkkunarhjartavöðvakvilla í þekktum hjartavöðvakvillagenum. Mislesturstökkbreyting, p.Phe145Leu, í NKX2-5 sem finnst í 1 af hverjum 7100 Íslendingum og hliðrunarstökkbreyting í FLNC sem finnst í 1 af hverjum 3600 Íslendingum. Báðir breytileikarnir tengdust einnig hjartabilun og skyndidauða. Við lögðum til aðferð sem eykur afl í víðtækum erfðamengisleitum með því að uppvigta breytileika með vissum erfðamerkjum. Með einni af stærstu erfðarannsóknum sem gerð hefur verið á fitulifur hefur skilningur á sjúkdómnum aukist og leggjum við til þekkingu sem getur nýst við lyfjaþróun eða meðferð. Enn fremur fundum við sjaldgæfa erfðabreytileika sem orsaka útvíkkunarhjartavöðvakvilla í Íslendingum.

Um doktorsefnið:
Garðar Sveinbjörnsson fæddist í Reykjavík árið 1987. Hann lauk stúdentsprófi frá Menntaskólanum í Reykjavík árið 2007, BSc-prófi í stærðfræði frá Háskóla Íslands árið 2010 og MSc-prófi í tölfræði frá ETH Zürich í Sviss árið 2012. Hann hefur unnið að rannsóknum hjá Íslenskri Erfðagreiningu frá 2013 þar sem hann vann doktorsverkefnið.