Doktorsvörn í lyfjavísindum - Natalia Magdalena Kowal

Miðvikudaginn 15. janúar ver Natalia Magdalena Kowal doktorsritgerð sína í lyfjavísindum við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Leit að lyfjasprotum og áskoranir við leit nýrra lyfja gegn Alzheimers og öðrum taugahrörnunarsjúkdómum. Searching for drug leads and facing the challenges in drug discovery for Alzheimer´s and other CNS diseases.

Andmælendur eru dr. Neil Millar, prófessor við University College London, og dr. Judith Rollinger, prófessor við University of Vienna, Austurríki.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var dr. Elín Soffía Ólafsdóttir og meðleiðbeinandi dr. Thomas Balle. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd dr. Már Másson, prófessor, dr. Sesselja Ómarsdóttir, prófessor og dr. Philip Ahring, lektor.

Berglind Eva Benediktsdóttir, dósent og varadeildarforseti Lyfjafræðideildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13:00. 

Ágrip af rannsókn

Alzheimer og aðrir miðtaugakerfissjúkdómar eru mikil áskorun við þróun nýrra lyfja. Ný tilraunalyfjaefni falla oft í síðasta fasa klínískra prófana í mönnum. Eftir sem áður er mikil þörf fyrir ný og betri lyf við þessum erfiðu sjúkdómum. Það verður sífellt ljósara að flókið samspil líffræðilegra þátta í sjúkdómum miðtaugakerfisins kallar á fjölþátta nálgun í lyfjameðferð. Fyrri hluti rannsóknarverkefnisins fjallar um skimunarleit í tölvu að lyfjasprotum með tvíþætta verkun; annars vegar á asetýlkólínesterasa (AChE) og hins vegar á nikótín asetýlkólín viðtaka (nAChRs). Alzheimerslyfið galantamín var notað sem samanburðarefni, en það var þekkt sem AChE hindri og auk þess sagt vera jákvæður agónisti á nAChRs. Sýnt var fram á áhugaverða tvíþætta virkni galantamíns og tveggja áður órannsakaðra efnasambanda, en virkni þeirra allra við nACh viðtakana var andstæð því sem áður var haldið fram fyrir galantamín. Tölvuskimunaraðferðin reyndist gagnleg og greinir efni með virkni sem nær yfir tvö ólík lyfjamörk. Í seinni hluta rannsóknarinnar var virkni galantamíns, vareniclins og nokkra miðtaugakerfislyfjarannsóknaefna (ABT-089, ABT-594, ABT-894, RJR-2408 and SIB-1508Y) á nAChRs könnuð og borin saman við niðurstöður fyrri rannsókna. Niðurstöður gefa til kynna að með því að nota nýjustu þekkingu og bestu in vitro aðferðir fást mun nákvæmari niðurstöður um virkniprófíl efnanna en fengust í eldri rannsóknum þar sem efnin sem valin voru stóðust ekki klínísk próf. Það er ljóst að takmarkaður skilningur á starfsemi heilans og samspili hinna ýmsu ferla sem leiða til taugahrörnunar, ásamt því að ekki eru til góð forklínísk líkön með forspárgildi, gerir lyfjaþróun gegn þessum sjúkdómum sérlega erfiða.

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) and other central nervous system (CNS) diseases continue to be a challenge for drug discovery. Drug candidates often fail in the latest stages of clinical testing leaving the society in continuous need for new medications which allow for a better management of these disorders. It is becoming apparent that the complexity of CNS diseases requires multi-target therapies. In this project, an approach in finding dual active compounds towards acetylcholinesterase (AChE) and nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) using computational chemistry was taken. Galantamine, an AD drug, was used as a reference compound and was known as a positive modulator of nAChRs as well as AChE inhibitor. Two previously unknown dual active compounds were found. However, they together with the reference compound galantamine, unexpectedly were shown to inhibit the nicotinic receptor. As a tool, computational methods showed to be useful and capable of selecting new entities with activities across two targets. Further, activity at nAChRs of galantamine, varenicline and a few former drugs candidates (ABT-089, ABT-594, ABT-894, RJR-2408 and SIB-1508Y) for CNS diseases were investigated and compared with previous results from the literature. This study showed that with increased knowledge and substantially improved in vitro methods, better characterization of compound activity profiles can be achieved. Lack of quality data in the early studies probably contributed to the selection of unsuccessful drug leads and subsequent clinical failure. It is evident that the limited understanding of how the brain works and the complexity of neurodegenerative processes, together with lack of good, predictive pre-clinical models, make drug development for CNS diseases particularly difficult.

Um doktorsefnið

Natalia fæddist í Suður-Póllandi í nóvember 1986. Hún lagði stund á efnafræði við Tækniháskólann í Rzeszów og útskrifaðist með MSc-gráðu í efnaverkfræði, með sérhæfingu í efnagreiningu árið 2010. MSc-verkefni hennar fjallaði um einangrun og greiningu efnasambanda úr birkisveppum og hemjandi áhrif þeirra á krabbameinsfrumur. Natalía hélt áfram að rannsaka náttúruefni og hóf doktorsnám við Háskóla Íslands árið 2011 og vann fyrst með alkalóíða úr íslenskum jöfnum og hindrandi áhrif þeirra á asetýlkólínesterasa og færði sig svo inn á svið nikótínviðtaka og tölvuhermiskimunar. Natalía vann hluta af verkefni sínu við Háskólann í Sydney í Ástralíu og einnig við Kaupmannahafnarháskóla þar sem hún vann með nikótín asetýlkólín viðtaka og tölvuhermiaðferðir. Natalia hefur kennt töluvert, bæði lyfja- og efnafræði náttúruefna og tölvuhermilíkanagerð, samhliða doktorsnámi sínu við Lyfjafræðideild.