Doktorsvörn í lyfjavísindum - Dileep Urimi

Mánudaginn 21. ágúst 2023 ver Dileep Urimi doktorsritgerð sína í lyfjavísindum við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Þróun fitusækinna nanóhylkja fyrir lyfjagjöf til sjónhimnu. A lipid nanocapsule formulation for drug delivery to the retina. Andmælendur eru dr. Marie Wahlgren, prófessor við Háskólann í Lundi, og dr. Mark Rutland, prófessor við KTH, Kungliga Tekniska Högskolan í Stokkhólmi. Umsjónarkennari og leiðbeinandi voru Þorsteinn Loftsson, prófessor við Lyfjafræðideild og Nicolaas Schipper, Head of Manufacture við RISE, Research Institutes of Sweden. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Anna Fureby, vísindamaður og Hákon Hrafn Sigurðsson, prófessor.

Berglind Eva Benediktsdóttir, dósent og deildarforseti Lyfjafræðideildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00. 

Ágrip 

Arftengd sjónhimnuhrörnun (retinal degeneration, RD) er samheiti á sjaldgæfum og ólæknandi taugahrörnunarsjúkdómum í sjónhimnu sem einkennast af stigvaxandi tapi á sjónviðtakafrumum. Erfiðleika við meðhöndlun sjúkdómsins má rekja til mikils erfðafræðilegs fjölbreytileika hans og takmarkaðrar þekkingar á orsökum sjúkdómsins sem gerir lyfjaþróun erfiða, sem og erfiðleika við að koma lyfjum til sjónhimnunnar.  Talið er að í sumum tilfellum megi rekja sjúkdóminn til hækkunar á styrk hringlaga gúanósíns-3',5'-mónófosfats (cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate, cGMP) í ljósviðtakafrumum. Því voru cGMP hemlar (cGMP inhibitors) samtengdir sem eiga að hindra cGMP viðtaka. Einn slíkur er DF003 og hefur virkni hans verið sannreynd í RD-rannsóknum. Fitusækin nanó-hylki (lipid nanocapsules, LNCs) voru valin sem flutningskerfi fyrir DF003. Rannsóknirnar fólust í eðlisefnafræðilegum rannsóknum á nanóhylkjunum og hvernig slík flutningskerfi virka fyrir DF003. Til að ná sem bestum árangri var samsetning nanóhylkjanna aðlöguð að lyfinu DF003. Við rannsóknirnar voru m.a. notuð svínsaugu og einangraðar sjónhimnur úr músum.

Fyrsta greinin lýsir hvernig samsetning nanóhylkjanna var aðlöguð að lyfinu DF003. Nanó-hylkin  voru rannsökuð með tilliti til kornastærðar, stærðardreifingar (polydispersity index, PDI), lyfjahleðslu og upptöku lyfs (entrapment efficiency). Einnig var framleiðsla á nanó-hylkjunum aukin frá örfáum millilítrum upp í einn lítra. Nanóhylkin voru einnig frostþurrkuð til að auka geymsluþol þeirra. Í grein II er ítarleg rannsókn á uppbyggingu nanóhylkja lýst þar sem beitt var tækni sem byggist á endurvörpun geisla (small angle scattering). Rannsóknirnar sýndu að bæði óhlaðin og lyfjahlaðin nanóhylki hafa kjarna-skel uppbyggingu. Til að skilja hegðun nanó-hylkjanna við augnlyfjagjöf voru framkvæmdar nokkrar in vitro og ex vivo rannsóknir þar sem m.a. lyfjaflutningur í gegnum himnur úr svínsaugum sem komið hafði verið fyrir í Franz-sellum var mældur. Einnig var dreifing lyfs í svínsaugum eftir innsprautun í glerhlaup (intravitreal injection) mæld auk þess sem mat var lagt á eituráhrif og virkni á óhlöðnum og lyfjahlöðnum nanóhylkjum í vefjasýnum úr músum. Í stuttu máli sýndu rannsóknirnar að hægt er að nota fitusækin nanóhylki sem augnlyfjaferjur og að þau geta ferjað cGMP hemilinn DF003 til sjónhimnunnar.

Abstract 

Inherited retinal degeneration (RD), a rare neurodegenerative group of retinal blinding disorders and is characterized by a progressive loss of retinal photoreceptor cells that are responsible for vision. The symptoms of RD include onset of night blindness, followed by a loss of peripheral and central vision leading to a complete loss of vision. To date RD type diseases are untreatable, leaving a huge impact on patient population. One of the several mechanisms that explains the degeneration points to a higher level of cyclic guanosine- 3′,5′-monophosphate (cGMP) in photoreceptor cells and this mechanism has been commonly found in various forms of RD. Thus, cGMP analogues were prepared to inhibit cGMP-activated targets within the photoreceptor cells. DF003 (or CN03) is one such analogue that was extensively evaluated and showed promising potential to be used in the treatment of RD.

This dissertation focused on the suitability evaluation of LNCs as a drug carrier system for retinal applications and covers various studies i.e., formulation development with a novel cGMP analogue, DF003; characterization of resulting nanoparticles for their in vitro behaviour including their structural investigation using X-ray and neutron based techniques; ex vivo and in vitro evaluation using porcine eye balls, and retinal explants derived from healthy and diseased mouse models to check for the performance of LNCs and their toxicity. Taking together the information from the studies described in the thesis, LNCs showed considerable potential for ocular application and are therefore suitable for further evaluation.

Um doktorsefnið

Dileep Urimi fæddist í Andhra Pradesh á Indlandi árið 1990. Hann hlaut BA-gráðu í lyfjafræði frá Andhra University á Indlandi árið 2012. Hann stundaði meistaranám í lyfjafræði við National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER) í Mohali á Indlandi frá 2012 og lauk meistaranámi árið 2014. Hann hefur stundað doktorsnám við RISE Research Institutes of Sweden og við Háskóla Íslands frá árinu 2018, undir handleiðslu dr. Nicolaas Schippers og Þorsteins Loftssonar, prófessors emeritus, við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands.