Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Muhammad Sulaman Nawaz

Föstudaginn 2. desember ver Muhammad Sulaman Nawaz doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Erfðafræði þroskaraskana, ósjálfráðra hreyfinga, hvatvísi og þráhyggju. Genetic architecture of childhood neuropsychiatric and involuntary movement disorders.

Andmælendur eru dr. Peristera Paschou, prófessor við Purdue University, Bandaríkjunum, og dr. Zeynep Tümer, prófessor við Háskólann í Kaupmannahöfn.

Umsjónarkennari var Kári Stefánsson, prófessor emeritus og leiðbeinandi var Hreinn Stefánsson, forstöðumaður hjá DeCode. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd, Gísli Másson, sérfræðingur, Guðbjörn Freyr Jónsson, sérfræðingur, Pétur Lúðvíksson, sérfræðingur og Þorgeir Stefánsson, erfðafræðingur.

Þórarinn Guðjónsson, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00. Vörninni verður streymt: https://livestream.com/hi/doktorsvornmuhammadsulamannawaz

Ágrip

Mannerfðafræðirannsóknir leitast við að auka skilning á þróun, fjölbreytileika og orsökum sjúkdóma og stuðla enn fremur að þróun betri meðferðar þeirra með því að uppgötva ný lyfjamörk. Taugaþroskaraskanir barna (Tourette heilkenni (TS), athyglisbrestur og ofvirkni röskun (ADHD), þráhyggju- og árátturöskun (OCD)), og ósjálfráðar hreyfiraskanir (fótaóeirð (RLS)) eru með yfir 15% samanlagt lífstíðaralgengi. Þessar raskanir eru mjög arfgengar, undir áhrifum margra erfðavísa og einkennast af flóknu samspili erfðabreytileika og umhverfis.

Fjölmenn rannsóknarþýði eru nauðsynleg til að uppgötva erfðabreytileika sem tengjast sjúkdómum og varpað geta ljósi á þá líffræðilegu ferla sem koma við sögu. Í þessari ritgerð er fylgnigreiningu, nánar tiltekið víðtækri erfðamengisskimun (GWAS), beitt til að finna fylgni bæði sjaldgæfra og algengra erfðabreytileika við TS, ADHD, OCD og RLS. Þessar skimanir eru stærstu rannsóknir af þessu tagi sem birtar hafa verið, hingað til, fyrir TS, OCD og RLS. Í framhaldsrannsóknum á niðurstöðum skimana var ýmsum aðferðum beitt til að tengja erfðabreytileika beint við ákveðna erfðavísa, meðal annars áhrifum á basaröð sjálfra erfðavísanna, á umritun og tjáningu (transcriptomics) og á magn prótína (proteomics). Erfðafylgnigreining og fjölgena áhættuskor eru einnig notuð til þess að meta áhrif erfðaáhættuþátta einnar röskunar á aðrar svipgerðir og gagnast við þáttagreiningu erfðaáhættu.

Samband er á milli byggingar og virkni heilans og breytileiki í byggingu heilans tengist áhættu á heila- og taugasjúkdómum. Enn fremur má oft skýra áhrif erfðabreytileika á sjúkdómsáhættu með áhrifum þeirra á vöxt og þroska heilans. Hér er skýrt frá niðurstöðum víðtækrar erfðamengisskimunar á rúmmáli heilans, sem leiddi í ljós fylgni við 64 erfðabreytileika sem útskýra alls um 5,0% af dreifni svipgerðarinnar. Erfðafylgnigreining á milli niðurstaðna fyrir heilarúmmál og niðurstaðna úr víðtækum erfðaskimunum fyrir 1480 svipgerðir, bar kennsl á 62 svipgerðir sem sýna marktæka erfðafylgni. Á meðal svipgerða sem sýna slíka fylgni má finna ADHD, Parkinson-sjúkdóm, greind og menntun, tilfinningaraskanir, fæðingarþyngd, og svipgerðir sem tengjast félagslegum þáttum og fjárhag. Tvíátta Mendelsk slembivalsgreining sem nýtir erfðabreytileika með sterka fylgni við heilarúmmál gaf til kynna að rúmmál heilans orsaki beinlínis annaðhvort taugaþroskaraskanir (ADHD) og taugasjúkdóma (Parkinson) eða þá að þessu orsakasamhengi sé stýrt af svipgerðum sem sýna sterka fylgni við rúmmál heilans.

Abstract

Human genetic research is aimed at understanding the evolution, diversity, and aetiology of disease and, from a medical perspective, to identify druggable targets which are helpful for better treatment. The childhood neuropsychiatric (Tourette syndrome (TS), attention deficit and hyperactive disorder (ADHD), obsessive compulsive disorder (OCD)) and involuntary movement disorders (restless leg syndrome (RLS)) have combined lifetime prevalence of > 15% with high heritability, polygenicity, complex interplay of polygenic markers, and gene-environment interaction.

Large studies are required to discover genetic associations and to uncover underlying genetic architecture. In this thesis, rare and common sequence (genetic) variants in genome wide association studies (GWAS) were used to identify variants associated with these disorders TS, ADHD, OCD, and RLS. This included the largest, to date, GWAS study on TS, OCD, and RLS. Furthermore, post GWAS analysis included colocalizations studies (transcriptome, proteome, and coding) to pinpoint causal genes tagged by these associations. Genetic correlation and polygenic risk score studies helped identify cross disorder risk and to help dissect the genetic architecture of these disorders.

Variation in brain structure can help to investigate brain structure-function relationships which may be associated with neurological disorders. Moreover, sequence variants may exert their effect on neurological disorders through their impact on brain growth. In the largest, to date, GWAS study of human intracranial volume (ICV) 64 variants were found explaining 5% of variance in ICV. The genetic correlation of ICV compared against 1,480 GWAS studies, found 62 traits correlated with ICV: including ADHD, Parkinson’s disease, cognition and learning traits, neuroticism, socio-economic status, birth weight. Bidirectional Mendelian randomizations analyses using genetic variants of ICV revealed that ICV either has a causal effect on a neurodevelopmental disorder (ADHD) as well as on a neurodegenerative disease (Parkinson’s) or these causal relationships might be driven by traits closely correlated with ICV.

Um doktorsefnið

Muhammad Sulaman Nawaz fæddist árið 1983 í Gujrat í Pakistan. Hann lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut framhaldsskóla í Malhu Khokhar í Gujrat árið 2001 og embættisprófi í lífupplýsingafræði frá Mohammad Ali Jinnah University og Quaid-e-Azam University í Islamabad, Pakistan árið 2008. Sulaman hóf doktorsnám við Háskóla Íslands haustið 2013 og hefur síðan starfað að doktorsverkefni sínu og uppsetningu og framkvæmd rannsóknarinnar „Erfðafræði þroskaraskana, ójálfráðra hreyfinga, hvatvísi og þráhyggju“. Samhliða doktorsnámi sínu vann Sulaman með mörgum alþjóðlegum vísindamönnum að erfðafræði taugaverkjasjúkdóma, þroskahömlunar og tannbreytinga. Sulaman lauk einnig vottun í Deep Neural Networks í gegnum Stanford og Industrial Statistics í gegnum SAS. Hann tók einnig þátt í mörgum vísindaráðstefnum, með veggspjald og munnleg erindi. Rannsóknaráhugamál Sulaman eru aðallega í taugaerfðafræði og notkun stórra gagnasetta til að skilja taugasjúkdóma og persónueinkenni. Foreldrar Sulamans eru Malik Muhammad Nawaz og Sulaman Nawaz. Sambýliskona hans er Iðunn Zahida Parveen og eiga þau tvö börn, soninn Yahya og dótturina Mirha.