Doktorsvörn í læknavísindum - Arnar Bragi Ingason

Föstudaginn 27. maí ver Arnar Bragi Ingason doktorsritgerð sína í læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Samanburður á virkni, öryggi og meðferðarheldni blóðþynningarlyfja um munn. Comparison of the efficacy, safety, and adherence of oral anticoagulants.

Andmælendur eru dr. Don C. Rockey, prófessor og yfirmaður við Medical University of South Carolina, og dr. Sam Schulman, prófessor við McMaster University í Hamilton, Ontario, Kanada.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Einar Stefán Björnsson prófessor og meðleiðbeinandi var Jóhann Páll Hreinsson. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Ingvar Bjarnason, prófessor, Karl K. Andersen, prófessor, Páll Torfi Önundarson, prófessor og Sigrún Helga Lund, tölfræðingur.

Þórarinn Guðjónsson, prófessor og deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00.

Vörninni verður streymt:  https://livestream.com/hi/doktorsvornarnarbragiingason

Ágrip

Blóðþynningarlyf um munn eru meðal algengustu uppáskrifuðu lyfja á heímsvísu. Vítamín K-hemlar, eins og warfarín, voru einu blóðþynningarlyfin um munn í meira en 60 ár eða þar til beinir storkuhemlar komu á markað á árunum 2009-2013. Beinir storkuhemlar hindra blóðstorku með því að hemja annaðhvort blóðstorkuþátt II (dabigatran) eða X (apixaban, edoxaban og rivaroxaban). Niðurstöður upphaflegra slembiraðaðra rannsókna sýndu að beinir storkuhemlar voru tengdir við svipaða tíðni blóðsega og lægri tíðni stórvægra blæðinga samanborið við warfarín. Í framhaldinu hefur verið mælt með notkun beinna storkuhemla sem fyrstu meðferðar hjá sjúklingum með gáttatif eða bláæðasega. Engar slembiraðaðar rannsóknir bera þó beina storkuhemla innbyrðis og fyrri áhorfsrannsóknir hafa haft mikilvægar takmarkanir. Auk þess eru til takmörkuð gögn um samanburð á tíðni efri og neðri meltingarvegsblæðinga og nefblæðinga milli blóðþynningarlyfja um munn. Að sama skapi er enn óljóst hvort meðferðarheldni sé frábrugðin milli warfaríns og beinna storkuhemla.

Markmið verkefnisins var að bera saman virkni, öryggi og meðferðarheldni mismunandi blóðþynningarlyfja um munn. Markmið greinar I var að bera saman tíðni blóðsega og stórvægra blæðinga milli beinna storkuhemla. Markmið greinar II var að bera saman tíðni meltingarvægsblæðinga milli beinna storkuhemla. Markmið greinar III var að bera saman tíðni efri og neðri meltingarvegsblæðinga milli warfaríns og beinna storkuhemla. Markmið greinar IV var að bera saman tíðni nefblæðinga milli warfaríns og beinna storkuhemla. Að lokum var markmið greinar V að bera saman meðferðarheldni milli mismunandi blóðþynningarlyfja um munn.

Rannsóknargagnagrunnur var búinn til sem innihélt upplýsingar um alla sjúklinga á Íslandi sem fylltu út blóðþynningarlyf um munn á tímabilinu 1. mars 2014 til 28. febrúar 2019. Gagnagrunnurinn samanstóð af upplýsingum frá lyfjagagnagrunni Landlæknis, dánarmeinaskrá, rafrænum gagnagrunnum Landspítalans, fjórðungssjúkrahúsunum á Akranesi, Akureyri, Ísafirði, Neskaupstað og heilsugæslum víðs vegar um landið. Öll blóðsega- og blæðingartilfelli voru staðfest handvirkt með því að fara inn í sjúkraskrár sjúklinga. Rannsóknarþýðið samanstóð af öllum sjúklingum sem hófu meðferð með apixaban, dabigatran, rivaroxaban og warfarin á rannsóknartímabilinu. Líkindaskorsvigtun var notuð til að fá samanburðarhæfa hópa. Blæðingar- og blóðsegatíðni var borin saman með Cox aðhvarfsgreiningu og Kaplan-Meier lifunarmati. Léleg meðferðarheldni var skilgreind sem hlutfall daga á meðferð undir 80%. Logistísk aðhvarfsgreining var notuð til að bera saman hlutfall sjúklinga með lélega meðferðarheldni milli lyfja. Logistísk aðhvarfsgreining var einnig notuð til að meta sjúklingaþætti tengda lélegri meðferðarheldni.

Rivaroxaban var tengt við lægri tíðni blóðsega og hjartadreps samanborið við dabigatran. Á sama hátt var apixaban tengt við lægri tíðni hjartadreps samanborið við dabigatran en sá samanburður hafnaði þó ekki núlltilgátunni. Rivaroxaban var tengt við aukna tíðni stórvægra blæðinga, klínískt mikilvægra meltingarvegsblæðinga og klínískt mikilvægra nefblæðinga samanborið við aðra beina storkuhemla. Tíðni heilablóðfalla og heildardánartíðni var svipuð milli mismunandi beinna storkuhemla. Warfarín var tengt við aukna tíðni efri en ekki neðri meltingarvegsblæðinga samanborið við beina storkuhemla. Warfarín var einnig tengt við hærri nefblæðingartíðni en beinir storkuhemlar. Dabigatran var tengt við auknar líkur á lélegri meðferðarheldni samanborið við apixaban, rivaroxaban og warfarín. Meðferðarheldni var svipuð hjá sjúklingum á apixaban, rivaroxaban og warfarín. Kvenkyn, háþrýstingur, saga um heilablóðfall/heilablæðingu og samhliða notkun á statínum voru öll tengd við aukna hættu á lélegri meðferðarheldni. 

English abstract

Oral anticoagulants (OACs) are among the most commonly used medication worldwide. Vitamin K antagonists, such as warfarin, were the only available oral anticoagulants for over 60 years. However, in the 2010s, novel direct oral anticoagulants (DOACs) were approved that act by directly inhibiting either factor II (dabigatran) or factor X (apixaban, edoxaban, and rivaroxaban). The results of the initial randomized controlled trials demonstrated that DOACs were associated with similar thromboembolic rates and lower major bleeding rates compared to warfarin. As a result, DOACs are currently considered first line therapy for patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism. However, randomized controlled trials comparing DOACs head-to-head are currently lacking, and previous observational studies have important limitations. Additionally, data are largely lacking on other outcomes such as rates of upper and lower gastrointestinal bleeding (GIB) and epistaxis event rates. Similarly, it is still unknown whether medication adherence differs between warfarin and DOACs.

The aims of this thesis were to compare the efficacy, safety, and adherence of different oral anticoagulants. Specifically, the aim of paper I was to compare rates of thromboembolism and major bleeding between different DOACs, the aim of paper II was to compare rates of any clinically relevant GIB between DOACs, the aim of paper III was to compare rates of upper and lower GIB between warfarin and DOACs, the aim of paper IV was to compare rates of epistaxis between warfarin and DOACs, and the aims of paper V was to compare the likelihood of nonadherence between different OACs.

A study outcome database was created that included all patients in Iceland who filled a prescription for an OAC from 1 March 2014 to 28 February 2019. The database combined data from the Icelandic Medicine Registry; the electronic healthcare databases of Landspitali University Hospital and the regional hospitals of Akranes, Akureyri, Ísafjörður, and Neskaupstaður; the electronic healthcare databases of the primary healthcare centers around the country; and the Icelandic death registry. All thromboembolic and major bleeding events were manually verified by chart review. The study population included new users of apixaban, dabigatran, rivaroxaban, and warfarin (for papers III-V). Inverse probability weighting was used to yield balanced study groups and bleeding and thromboembolic events were compared using Cox regression and Kaplan-Meier survival estimates. Nonadherence, defined as proportion of days covered below 80%, was compared between groups using logistic regression. Similarly, logistic regression was used to estimate patient characteristics associated with nonadherence.

Rivaroxaban was associated with lower rates of any thromboembolism and myocardial infarction (MI) compared to dabigatran. Similarly, apixaban was associated with lower rates of MI compared to dabigatran, although this comparison did not reject the null hypothesis. Meanwhile, rivaroxaban was associated with higher rates of any major bleeding, any clinically relevant GIB, and any clinically relevant epistaxis compared to apixaban and dabigatran. Rates of stroke and all-cause mortality were similar between all DOAC users. Warfarin was associated with higher rates of upper but not lower or overall GIB compared to DOACs. Warfarin was also associated with higher epistaxis rates compared to DOACs. Dabigatran was associated with higher nonadherence compared to apixaban, rivaroxaban, and warfarin. Meanwhile, the likelihood of nonadherence was similar between apixaban, rivaroxaban, and warfarin. Apart from OAC type, female gender, hypertension, history of cerebrovascular accident, and concomitant statin use were all associated with lower likelihood of nonadherence.

Um doktorsefnið

Arnar Bragi Ingason er fæddur árið 1992 í Reykjavík. Hann lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut frá Menntaskólanum í Reykjavík árið 2013. Hann lauk bakkalársgráðu í læknisfræði frá Háskóla Íslands 2016 og embættisprófi í læknisfræði frá sama skóla 2019. Samhliða doktorsnáminu lauk Arnar kandídatsári og vann eitt ár sem sérnámslæknir í skurðlækningum við Landspítalann. Arnar mun hefja sérnám í almennum skurðlækningum við University of Vermont í júní næstkomandi. Foreldrar Arnars eru Ingi Valtýsson og Bryndís Bragadóttir. Maki Arnars er Björk Guðmundsdóttir leikkona.