Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Stefán Þór Hermanowicz

Miðvikudaginn 15. maí ver Stefán Þór Hermanowicz doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: The Epigenetic Silencing of ALKBH3 and the

Epitranscriptomic Regulation of DNA Repair. Sviperfðabreytingar á ALKBH3 og áhrif sviperfða á RNA í stjórnun á DNA viðgerð.

Andmælendur eru dr. Arne Klungland, prófessor við Háskólasjúkrahúsið í Ósló, og Dr. Zophonías O. Jónsson, prófessor við Líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands. 

Umsjónarkennari var dr. Stefán Þ. Sigurðsson, dósent við Læknadeild, og leiðbeinandi var dr. Þorkell Guðjónsson, nýdoktor við Læknadeild. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd dr. Jón Gunnlaugur Jónasson, prófessor við Læknadeild, dr. Ólafur Andri Stefánsson, prófessor og dr. Claudia Lukas, prófessor við Háskólann í Kaupmannahöfn.

Dr. Ingibjörg Harðardóttir prófessor og varaforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 14:00.

Ágrip af rannsókn

Eitt af megineinkennum krabbameinsfruma er óstöðugt erfðamengi. Þessi óstöðugleiki er talinn stafa af uppsöfnun DNA skemmda sem fruman nær ekki að gera við. Til að koma í veg fyrir að þetta gerist býr fruman yfir mjög öflugu eftirlitskerfi sem skynjar og bregst við DNA skemmdum. Gallar í mikilvægum genum innan þessa kerfis eru algengir í krabbameinsfrumum. Í sumum tilfellum er hægt að nota slíka galla til að aðgreina krabbameinsfrumur frá heilbrigðum frumum, og nýta í lyfjameðferð. ALKBH3 er díoxigenasi sem tekur þátt í viðgerð á alkýlerandi DNA skemmdum. Rannsóknir okkar á gögnum frá ”The Cancer Genome Atlas” sýndu að stýrilsvæði innan ALKBH3 gensins er metýlerað í um 20% brjóstakrabbameina. Þetta hefur í för með sér minnkaða ALKBH3 mRNA tjáningu og þar með minni framleiðslu á  ALKBH3 próteini. Greining á sýnum úr íslenska þýðinu leiddu í ljós að tíðni ALKBH3 metýlunar er um 10% í brjóstakrabbameini. Samanburður á sýnum úr heilbrigðum vef og krabbameinsvef úr sama einstaklingi sýndu að ALKBH3 metýlun greinist bara í krabbameinsvef. Þar að auki er lifun verri hjá þeim brjóstakrabbameinssjúklingum sem hafa mikið magn metýlunar á ALKBH3 stýrilsvæðinu. Frekari rannsóknir sýndu að tap á ALKBH3 tjáningu leiddi til minni tjáningar á mikilvægum stjórnþætti í viðgerð á mjög alvarlegri gerð DNA skemmda, tvíþátta DNA rofi. Niðurstöður þessa verkefnis gefa til kynna að ALKBH3 hafi áhrif á viðgerð á tvíþátta DNA rofi með því að fjarlægja metýlhópa af mRNA sameind sem tjáir prótein sem tekur þátt í ferlinu. Það að metýlun á mRNA sameindum geti haft áhrif á tjáningu próteina er tiltölulega ný uppgötvun sem hefur á skömmum tíma vakið mikla athygli. Í þessu verkefni er í fyrsta skipti sýnt fram á að DNA viðgerðarpróteini sé stjórnað með slíkum hætti. Því er mikilvægt að skilgreina þessa áður óþekktu aðferð sem ALKBH3 notar til að stjórna genatjáningu til að auka skilning okkar á líffræðilegum orsökum krabbameina. Þar að auki má hugsanlega nýta þessa nýju þekkingu á hlutverki ALKBH3 í þróun nýrra meðferðarúrræða. 

Abstract

The DNA damage response is crucial to maintaining the integrity of DNA and the health of a cell. Unrepaired lesions within the DNA can lead to genomic instability and potentially aid in the formation of diseases such as cancer. Some cancers possess dysfunctional DNA repair and chemotherapeutic treatments may aim to exploit this weakness that distinguishes cancer cells from normal healthy cells. ALKBH3 is a DNA repair protein involved in the repair of alkylation damage. Within The Cancer Genome Atlas we found that ALKBH3 contained a hyper-methylated promoter in 20% of breast cancers. This hyper-methylation, a form of epigenetic regulation, lead to a dramatic reduction of ALKBH3 mRNA expression and therefore a decrease in total ALKBH3 protein levels. We looked within a sample of Icelandic breast tumors and found they too possessed hyper-methylated promoters for ALKBH3. Importantly, this methylation occurs only within the tumor tissue, but not the normal tissue of the same patients. Additionally, patients who contained high levels of promoter methylation had statistically significant decreased survival. The project then explored the functional consequences of the absence of ALKBH3. We discovered that the knockdown of ALKBH3 causes a decrease in protein levels of a protein crucial in DNA double-strand break repair. We determined that this protein is regulated by ALKBH3 through a form of regulation called epitranscriptomics. Epitranscriptomics is a new field of study of how RNA fate is determined, largely through the addition and removal of methyl groups on RNA nucleotides. This project helps elucidate a potential contributing factor to cancer development as well as provide a potential target for chemotherapeutic treatment.

Um doktorsefnið

Stefán Þór Hermanowicz fæddist árið 1989 í Ann Arbor í Michigan, Bandaríkjunum. Hann lauk BS prófi í Human Biology frá University of California San Diego árið 2012. Stefán flutti þá til Íslands og lauk M.Sc. prófi í líf- og læknavísindum frá Háskóla Íslands árið 2015. Foreldrar Stefáns eru Neal Hermanowicz og Dagný Þorgilsdóttir.