Doktorsvörn í líf- og læknavísindum Sara Þöll Halldórsdóttir

Þriðjudaginn 24. júní 2025 ver Sara Þöll Halldórsdóttir doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Innsýn í hlutverk KMT2D í Kabuki heilkenni 1. Mechanistic insights into the role of KMT2D in Kabuki syndrome 1. 

Andmælendur eru dr. Giuseppe Merla, prófessor við University of Naples Federico II, Napólí,  og Siddarth Banka, prófessor við University of Manchester.  

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Hans Tómas Björnsson, prófessor. Auk hans sátu í doktorsnefnd Erna Magnúsdóttir, dósent, Guðmundur L. Norðdahl, verkefnastjóri, Gregg Semenza, prófessor og Jill A. Fahrner, lektor.  

Þórarinn Guðjónsson, prófessor og  deildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00. 

Ágrip 

Kabuki heilkenni af gerð 1 (KS1) er sjaldgæfur erfðasjúkdómur sem orsakast af arfblendnum stökkbreytingum í Lysín Metýltransferasa 2D (KMT2D). Þó að klínísk einkenni geti verið breytileg eru einstaklingar með KS1 oft með sérstæða andlitsdrætti, þroskaskerðingu og vaxtarskerðingu - sem endurspeglar áhrif heilkennisins á mörg líffærakerfi. Meginmarkmið þessarar ritgerðar var að dýpka skilning á KMT2D í meingerð sjúkdómsins. Í þessari rannsókn er nýtt músalíkan kynnt sem ber sjúklingasértæka mislestursbreytingu og sýnir helstu einkenni KS ásamt nýrri svipgerð þar sem í mörgum KS dýranna myndaðist aðeins eitt nýra. Í brjóskfrumulíkani þar sem KMT2D hefur verið slegið út er sýnt fram á að tap á KMT2D skerðir starfsemi hvatbera og eykur oxunarálag, sem leiðir til truflaðrar þroskunar brjóskfrumna. Sýnt er að hægt er að koma í veg fyrir þessa snemmbæru þroskun með því að minnka oxunarálag, sem bendir til mögulegra tengsla milli truflaðrar starfsemi hvatbera og beinþroska í KS1. CUT&RUN og próteinrannsóknir gáfu einnig til kynna að KMT2D hafi samverkun við umritunarþáttinn E2F4, sem tekur þátt í stjórnun frumuskiptingar og efnaskipta. Þessar niðurstöður undirstrika mikilvægt hlutverk KMT2D í þroskun líffæra, sérstaklega í brjóskfrumum þar sem það gegnir lykilhlutverki í stjórnun hvatberaefnaskipta. 

Abstract 

Kabuki syndrome type 1 (KS1) is a rare genetic disorder caused by pathogenic variants in the Lysine Methyltransferase 2D (KMT2D). While clinical manifestations vary, individuals with KS1 commonly present with distinctive facial features, intellectual disability, and growth deficiency - reflecting the syndrome’s multi-organ involvement. The main goal of this thesis was to deepen our understanding of KMT2D in disease pathogenesis. This study presents a novel mouse model carrying a patient-specific missense variant which displays core KS features in addition to a novel phenotype of unilateral renal agenesis. In a KMT2D-deficient chondrocyte model, we demonstrate that KMT2D loss impairs mitochondrial metabolism and increases oxidative stress, leading to disrupted chondrocyte differentiation. Notably, we show that this precocious differentiation is reversible by reducing oxidative stress, highlighting a potential mechanistic link between mitochondrial dysfunction and skeletal abnormalities in KS1. CUT&RUN and protein analysis further indicate that KMT2D interacts with the transcription factor E2F4 which is involved in cell cycle regulation and metabolism. These findings highlight a critical role of KMT2D in organ development and particularly in skeletal development via metabolic regulation. 

Um doktorsefnið 

Sara Þöll Halldórsdóttir er fædd árið 1993 á Akureyri. Hún útskrifaðist af náttúrufræðibraut Menntaskólans á Egilsstöðum árið 2013. Sara lauk B.Sc.-prófi í lífeindafræði frá Háskóla Íslands árið 2016 og meistaraprófi, einnig í lífeindafræði, árið 2018, með verkefni hjá sprotafyrirtækinu Platome líftækni. Eftir útskrift hóf Sara störf sem verkefnastjóri á rannsóknarstofu dr. Hans Tómasar Björnssonar og innritaðist síðan í doktorsnám hjá honum árið 2020. Foreldrar hennar eru Elín Sigríður Einarsdóttir og Halldór Jón Halldórsson. Maki Söru er Friðrik Ingi Þráinsson og saman eiga þau Benjamín Þór Friðriksson,2 ára.