Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Josue A. Ballesteros Alvarez

Fimmtudaginn 10. janúar ver Josue A. Ballesteros Alvarez doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið Net bHLHZip umritunarþátta í sortuæxlum: Samstarf milli MITF, TFEB og TFE3. A network of bHLHZip transcription factors in melanoma: Interactions of MITF, TFEB and TFE3.            

Andmælendur eru dr. Marie Dominique Galibert, prófessor við Háskólann í Rennes í Frakklandi, og dr. Zophonías Oddur Jónsson, prófessor í sameindaerfðafræði við Líf-og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var dr. Eiríkur Steingrímsson, prófessor við Læknadeild, og meðleiðbeinandi var Margrét Helga Ögmundsdóttir, aðjunkt við Læknadeild. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Jórunn Erla Eyfjörð, prófessor emeritus við Læknadeild, Þórarinn Guðjónsson, prófessor við Læknadeild og Lars Rönnstrand, prófessor við Háskólann í Lundi.

Engilbert Sigurðsson, prófessor og forseti Læknadeildar Háskóla Íslands, stjórnar athöfninni sem fer fram í Veröld-Húsi Vigdísar - VHV-023 og hefst kl. 13.00.

Ágrip af rannsókn

Stjórnpróteinin MITF, TFEB, TFE3 og TFEC (stundum nefnd MiT-TFE þættirnir) tilheyra bHLHZip fjölskyldu umritunarþátta sem bindast DNA og stjórna tjáningu gena. MITF er mikilvægt fyrir myndun og starfsemi litfruma en ættingjar þess, TFEB og TFE3, stjórna myndun og starfsemi lysósóma og sjálfsáti. Sjálfsát gegnir mikilvægu hlutverki í starfsemi fruma en getur einnig haft áhrif á myndun og meðhöndlun sjúkdóma. Í verkefni þessu var samstarf MITF, TFE3 og TFEB próteinanna skoðað í sortuæxlisfrumum. Í ljós kom að þessir þættir stjórna tjáningu hvers annars, bæði beint og óbeint. Prótein þessi geta einnig myndað mistvenndir hvert með öðru í æxlisfrumum en ekki með öðrum bHLHZip próteinum eins og MAX. Þriggja amínósýru-svæði, sem er til staðar í HLH-Zip svæðinu, er nauðsynlegt fyrir þessa tvenndarmyndun. Niðurstaða verkefnisins er að sambandið milli MITF, TFEB og TFE3 felst í áhrifum á stjórnun genatjáningar, samstarfi próteina og áhrifum boðleiða á staðsetningu í frumulíffærum. Mikilvægt er að greina og skilja þetta samband í sortuæxlum til að öðlast betri skilning á því hvernig unnt er að hafa áhrif á þau ferli sem umritunarþættir þessir stjórna.

Abstract

The transcription factors MITF, TFEB, TFE3 and TFEC (MiT-TFE) belong to the larger family of basic helix-loop-helix leucine zipper proteins that are able to bind DNA and regulate gene expression. MITF is crucial for melanocyte development and has been called a lineage specific oncogene in melanoma whereas its relatives, TFEB and TFE3 are involved in the biogenesis and function of lysosomes and autophagosomes, regulating cellular clearance pathways. Autophagy is a biological process that plays a prominent role in human disease and can also have an impact on the outcome of therapeutic approaches. This project investigated the interactions and cross-regulatory relationships of MITF, TFE3 and TFEB in melanoma cells. Like MITF, the TFEB and TFE3 genes are expressed in melanoma cells and tissues. They regulate each other’s expression and they are able to heterodimerize in melanoma cells. However, they fail to interact with other members of the bHLH family such as MAX. Furthermore, we show that a three amino acid region present in the HLH-Zip region is responsible for dimerization specificity. The relationship between MITF, TFEB and TFE3 is complex and involves regulation of gene expression, protein-protein interactions resulting in complementary functions. It is important to further unravel this relationship in melanoma to gain a better understanding of the cross-regulatory mechanisms involved and how these factors regulate lysosomal function.

Um doktorsefnið

Josue A. Ballesteros Alvarez er fæddur 21. júlí 1987 í Vigo á Spáni. Hann útskrifaðist með diploma-gráðu í lífefnafræði frá Háskólanum í Salamanca á Spáni 2012. Sem hluta af diplomanámi sínu vann hann eins árs rannsóknaverkefni á rannsóknastofu dr. Claudios Franceschi við Háskólann í Bologna á Ítalíu. Hann hóf doktorsnám við Háskóla Íslands árið 2014. Foreldrar Josue eru þau Luis Ballesteros Parente og Maria Consuelo Álvarez Vázquez. Josue stefnir á frekari rannsóknir sem nýdoktor við Buck Institute of Research in Aging í Novato, Kaliforníu.