Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Birna Þorvaldsdóttir

Fimmtudaginn 21. nóvember ver Birna Þorvaldsdóttir doktorsritgerð sína í líf- og lækna-vísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Stakstæð áhrif og telomere-gallar í BRCA2-tengdum krabbameinum. BRCA2 related cancer, haploinsufficiency and telomere dysfunction.

Andmælendur eru dr. Katherine Nathanson, prófessor við University of Pennsylvania í Bandaríkjunum og dr. Jos Jonkers, prófessor við The Netherlands Cancer Institute í Hollandi.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var dr. Jórunn Erla Eyfjörð, prófessor emeritus við Læknadeild, meðleiðbeinandi var dr. Stefán Þ. Sigurðsson, dósent við Læknadeild. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd dr. Elizabeth Blackburn, prófessor, dr. Jón Jóhannes Jónsson, prófessor og dr. Sigríður Klara Böðvarsdóttir, forstöðumaður Lífvísindaseturs.

Dr. Engilbert Sigurðsson, prófessor og forseti Læknadeildar Háskóla Íslands, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13:00.

Ágrip af rannsókn

Kímlínustökkbreytingar í BRCA2 geni auka verulega líkurnar á brjósta- og eggjastokkakrabbameini. BRCA2 próteinið er mikilvægt til að viðhalda stöðugleika erfðamengisins þar sem það gegnir lykilhlutverki við endurröðunarviðgerð á tvíþátta brotum í DNA og ver stöðvaðar eftirmyndunarkvíslar fyrir niðurbroti. BRCA2 telst til æxlisbæligena og almennt er gert ráð fyrir tapi á villigerðarsamsætu þess í illkynja æxlum. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að í hluta krabbameina BRCA2 arfbera verður ekki tap á arfblendni sem gefur til kynna stakstæð áhrif BRCA2. Skimað var fyrir BRCA2 999del5 landnemastökkbreytingunni í eggjastokkakrabbameinum og brjóstakrabbameinum í körlum úr íslenska þýðinu. Tap á arfblendni var til staðar í meirihluta þessara æxla. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að tap á arfblendni eigi sér einungis stað í um helmingi brjóstakrabbameina úr kvenkyns arfberum. Þetta undirstrikar mismunandi ferla í krabbameinsmyndun milli þessara hópa og bendir til stakstæðra áhrifa BRCA2 í brjóstvef kvenna. Gallar á telomerum eru algengir í frumum sem tapað hafa BRCA2 en arfblendnar frumur eru minna rannsakaðar. Niðurstöður verkefnisins sýndu að styttri telomerar í blóði og eðlilegum brjóstavef úr BRCA2 arfberum tengdust lægri greiningaraldri brjóstakrabbameins, en ekki hjá viðmiðunarhópi. Stuttir telomerar geta bent til galla í viðhaldi telomera. Stuttir telomerar og mikið magn DNA skemmda einkenndi jafnframt kirtilþekjufrumur í eðlilegum brjóstavef, sem er athyglisvert fyrir þær sakir að flest brjóstakrabbamein eiga uppruna í þessum frumum.

Abstract

Germline mutations in BRCA2 increase the risk of breast and ovarian cancer. The BRCA2 protein is involved in maintaining genomic stability through its roles in DNA double strand break repair and protection of stalled replication forks. The BRCA2 gene is considered a classical tumor suppressor gene and loss of heterozygosity (LOH) is generally assumed in  malignant tumors. However, retention of the wild type allele is observed in a subset of tumors from mutation carriers, suggesting BRCA2 haploinsufficiency. Icelandic cohorts of ovarian cancer and male breast cancer were screened for the BRCA2 999del5 founder mutation. Locus specific LOH was found present in a large majority of tumors in both cohorts. In contrast, retention of the wild-type allele has been shown to occur in up to half of female breast tumors from BRCA2 mutation carriers. This highlights heterogeneous tumor development and/or progression pathways between tissues and indicates tissue-specific BRCA2 haploinsufficiency in the female breast. Cells lacking BRCA2 develop telomere abnormalities. Focusing on a possible haploinsufficiency effect on telomeres in female BRCA2 mutation carriers, shorter telomere length in both blood and normal breast tissue was associated with earlier breast cancer occurrence in BRCA2 mutation carriers but not in non-carriers. Short telomeres are often indicative of dysfunctional telomere maintenance. Additionally, short telomeres and high levels of DNA damage were observed in luminal epithelial cells in normal breast tissue which is highly relevant as these are the cells from which most breast cancers arise.

Um doktorsefnið

Birna Þorvaldsdóttir er fædd árið 1989 í Reykjavík. Hún lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut Menntaskólans í Reykjavík árið 2009 og BS-prófi í líffræði árið 2013 frá Líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands. Birna hóf meistaranám í líf-og læknavísindum árið 2013 sem breytt var í doktorsnám árið 2014. Sambýlismaður Birnu er Gunnar S. Júlíusson læknir.