Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Poorya F. Pajoohian

Mánudaginn 14. september ver Poorya F. Pajoohian doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Ólíkar leiðir við frum- og endurbólusetningu til að efla ónæmissvör ungviðis. Heterologous and homologous prime-boost immunization strategies to enhance immune responses in early life.

Andmælendur eru dr. Annalisa Ciabattini, dósent við University of Siena, Ítalíu, og dr. Sigurbjörg Þorsteinsdóttir, rannsóknaprófessor emerita við Læknadeild og deildarstjóri við Tilraunastöð Háskóla Íslands í meinafræði að Keldum.

Umsjónarkennari var Ingileif Jónsdóttir, prófessor emerita við Læknadeild, og leiðbeinandi var Stefanía P. Bjarnarson, dósent við Læknadeild. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Dennis Christensen, yfirmaður rannsókna og þróunar á ónæmisglæðum hjá Croda Pharma, Kaupmannahöfn, og Þórunn Ásta Ólafsdóttir, dósent við Læknadeild.

Ingibjörg Harðardóttir, prófessor stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9.00.

Ágrip

Ónæmiskerfi nýbura einkennist af minni og skammlífari mótefnasvörun við bólusetningu en hjá fullorðnum. Aðalmarkmið þessa doktorsverkefnis var að ákvarða hvort ólíkar leiðir við frum- og endurbólusetningu, samanborið við hefðbundna stungubólusetningu undir húð, hefðu áhrif á vessabundið ónæmisvar gegn próteintengda pneumókokkafjölsykrubóluefninu Pn1-CRM197, og að þróa bólusetningarleiðir sem geta stuðlað að öflugra útbreiddu og slímhúðarbundnu ónæmissvari ungviðis.

Nýburamúsalíkan var notað í rannsókninni. Nýburamýs voru bólusettar með Pn1-CRM197 ásamt ónæmisglæðunum CAF01 eða mmCT með stungubólusetningu undir húð eða með nefdropum. Mæld voru IgG og IgA mótefni, virkni kímstöðvarhvarfa, myndun B minnisfrumna, sérhæfing plasmablasta og plasmafrumna og tjáning þeirra á lifunar- og virkjunarviðtökunum BAFF-R, TACI og BCMA.

Bólusetningaraðferðir sem innihéldu bólusetningu um slímhúð nefsins juku myndun bóluefnissértækra IgA mótefna samanborið við frum- og endurbólusetningu með stungu undir húð. Frum- og endurbólusetning með stungu undir húð olli fyrst og fremst kímstöðvarhvörfum í milta og náraeitlum, hvatti sérhæfingu plasmablasta og plasmafrumna og olli öflugu útbreiddu IgG mótefnasvari. Frumbólusetning með stungu undir húð og síðan endurbólusetning um slímhúð nefsins leiddi sérstaklega til myndunar IgM⁺ minnisfrumna frá kímstöðvum og sterkari IgA mótefnasvara.

Með því að breyta röð ólíkra bólusetningarleiða og frumbólusetja um slímhúð nefsins en endurbólusetja með stungu undir húð hélst kostur bólusetninga um nefslímhúð og myndun slímhúðarónæmis. Útbreitt IgG ónæmissvar var sambærilegt því sem fékkst með frum- og endurbólusetningu með stungu undir húð, ásamt auknum IgA mótefnum í sermi og munnvatni, auknu fari BCMA⁺ plasmablasta og plasmafrumna í beinmerg og aukinni myndun B minnisfrumna. Niðurstöðurnar sýndu að bólusetningarleiðir og röð þeirra hafa áhrif á styrk, staðsetningu og gæði vessabundna ónæmisins og að frumbólusetning um slímhúð nefsins og síðan endurbólusetning með stungu undir húð reyndist vænlegust.

Abstract

In early life the immune system is characterized by generation of weaker and less durable vaccine-induced antibody responses than in adulthood. The overall aim of this thesis project was to determine how heterologous prime-boost immunization routes in comparison with the conventional parenteral homologous immunization shape early life humoral immunity to a pneumococcal conjugate vaccine, Pn1-CRM197, and to develop immunization strategies capable of improving both systemic and mucosal responses in early life.

A neonatal mouse model was used in the study. Mice were immunized with Pn1-CRM197 formulated with the adjuvants CAF01 or mmCT for subcutaneous or intranasal administration, respectively. Vaccine-specific IgG and IgA antibody responses, germinal center activity, memory B cell generation, plasmablast/plasma cell differentiation and their expression of the survival and activation receptors BAFF-R, TACI and BCMA were examined.

Immunization schedules that included a mucosal administration enhanced vaccine-specific IgA responses compared with homologous subcutaneous immunization. Homologous subcutaneous/subcutaneous immunization preferentially induced germinal center responses in spleen and inguinal lymph nodes, promoted plasmablast/plasma cell differentiation and yielded high systemic IgG responses. In contrast, heterologous subcutaneous/intranasal immunization favoured the generation of IgM⁺ germinal center-derived memory B cells and stronger IgA responses.

Reversal of the heterologous immunization schedule, consisting of intranasal priming and subcutaneous booster, preserved the mucosal advantage of intranasal immunization while inducing systemic IgG responses comparable to homologous subcutaneous/subcutaneous immunization, alongside enhanced serum and salivary IgA responses, increased bone marrow homing of BCMA⁺ plasmablasts/plasma cells and expanded memory B cell output. Together, these studies demonstrate that in early life, the route and order of prime-boost immunization affect the magnitude, localization and quality of humoral immunity. Among the immunization strategies tested, intranasal priming followed by subcutaneous booster emerged as the most suitable approach.

Keywords: neonatal immunization; pneumococcal conjugate vaccine; heterologous and homologous prime-boost; mucosal immunity; germinal center responses.

Um doktorsefnið

Poorya Foroutan Pajoohian er fæddur árið 1993 í Kúrdistan. Hann lauk B.Sc.gráðu í líf- og læknavísindum frá Kurdistan University of Medical Sciences í Kúrdistan/Íran árið 2016 og meistaragráðu í klínískri ónæmisfræði frá Kurdistan University of Medical Sciences í Kúrdistan/Íran árið 2019. Hann hóf doktorsnám við Læknadeild Háskóla Íslands árið 2021.

Foreldrar Poorya eru Farasat Bakhtiary, móðir hans, og Salah Foroutan Pajoohian, faðir hans. Hann á soninn Kardo og unnusta hans er Sif Baldursdóttir Isaksen. Poorya starfar sem vísindamaður á gæðaeftirlitsdeild hjá Alvotech