Doktorsvörn í heilbrigðisvísindum - Kristrún Ýr Holm

Fimmtudaginn 3. september ver Kristrún Ýr Holm doktorsritgerð sína í heilbrigðisvísindum við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið:  Leit að lífmerkjum í blóðvökva fyrir greiningu brjóstakrabbameina. Search for novel biomarkers in human plasma for breast cancer diagnosis.

Andmælendur eru dr. John R Yates, III prófessor við The Scripps Research Institute, og dr. Julia Debik, dósent við NTNU (Norwegian University of Science and Technology). 

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Margrét Þorsteinsdóttir, prófessor og leiðbeinandi var Sigríður Klara Böðvarsdóttir,  forstöðumaður. Auk þeirra sátu í doktorsnefnd Margrét Helga Ögmundsdóttir, prófessor, Óttar Rolfsson, prófessor, Stefán Sigurðsson, prófessor og Zoltan Takats, prófessor.

Berglind Eva Benediktsdóttir, dósent og deildarforseti Lyfjafræðideildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00.

Ágrip

Brjóstakrabbamein er algengasta krabbamein meðal kvenna á heimsvísu og er fjölbreyttur sjúkdómur þar sem snemmgreining skiptir miklu máli fyrir horfur sjúklinga. Skimun lífmerkja í blóði gæti boðið upp á greiningu brjóstakrabbameina án mikilla inngripa og jafnvel aukið áreiðanleika samanborið við núverandi skimun með brjóstamyndatöku. Til að þetta verði að veruleika þarf að þróa öflugar greiningaraðferðir til að bera kennsl á og magngreina lífmerki fyrir brjóstakrabbamein.

Markmið verkefnisins voru að bæta og hámarka sýnameðhöndlun fyrir próteinmagngreiningar sem gæti stutt við notkun þeirra í klínískum rannsóknum og bera kennsl á lífmerki í blóðvökva með mögulegt greiningar- og forspárgildi fyrir brjóstakrabbamein. Próteinmagngreining var framkvæmd með háhraðavökvaskilju tengda raðmassagreini (UPLC-MRM-MS) ásamt yfirgripsmiklum mælingum á smásameindum með kjarnsegulrófsgreiningu (NMR) og háhraðavökvaskilju tengdum fjórpóls flugtímamassagreini (UPLC-Q-TOF). Þessar greiningar voru framkvæmdar á blóðvökvasýnum úr vel skilgreindu íslensku rannsóknarþýði.

Sýnameðhöndlun fyrir próteinmagngreiningu tókst að hámarka og stytta. Af 98 magngreindum próteinum tengdust átta undirgerðir brjóstakrabbameins, BRCA1/2-stökkbreytingu og ágengum æxliseinkennum. Þrjú þessara próteina þeirra tengdust skemmri brjóstakrabbameinssértækri lifun. Smásameindamælingar gáfu til kynna breytingar á smásameindum í blóðvökva sjúklinga með brjóstakrabbamein og ákveðnum undirhópum samanborið við viðmiðunarsýni sem gætu endurspeglað krabbameinstengdar breytingar í glýkólýsu, fitusýruefnaskiptum og amínósýruefnaskiptum. Í heild benda niðurstöðurnar til þess að prótein og smásameindir í blóðvökva geti veitt mikilvæga innsýn í breytingar sem tengjast brjóstakrabbameini og geti stuðlað að uppgötvun nýrra lífmerkja. Enn fremur undirstrika niðurstöðurnar mikilvægi þess að taka tillit til fjölbreytileika brjóstakrabbameina við leit að nýjum lífmerkjum í blóði.

Abstract

Breast cancer is the most common cancer among women worldwide and is a heterogeneous disease in which early detection is critical for improving survival. Blood-based biomarkers may offer a minimally invasive approach to complement current screening methods and improve early detection. For this to become a reality, robust analytical methods for the identification and quantification of breast cancer biomarkers need to be developed.

The objectives of this study were to optimize and automate sample preparation for targeted protein quantification to support its use in clinical research and to identify plasma biomarkers with diagnostic and prognostic value for breast cancer. Targeted protein quantification was performed using ultra-performance liquid chromatography multiple reaction monitoring mass spectrometry (UPLC-MRM-MS), and a comprehensive metabolomic profiling was conducted using ultra-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UPLC-Q-TOF) and nuclear magnetic resonance (NMR). These analyses were applied to plasma samples from a well-characterized Icelandic breast cancer cohort.

Sample preparation for targeted protein quantification was successfully optimized and shortened. Of 98 quantified proteins, eight were associated with breast cancer subtypes, BRCA1/2 mutation status, and aggressive tumor characteristics. Three of these proteins were associated with reduced breast cancer-specific survival. Comprehensive metabolomic analysis revealed breast cancer-specific metabolic alterations in plasma and indicated subgroup-specific metabolite signatures that may reflect cancer-related shifts in glycolysis, fatty acid metabolism, and amino acid metabolism. These findings suggest that plasma protein and metabolomic signatures can provide insights into breast cancer-associated molecular alterations and support biomarker discovery. Furthermore, the findings highlight the importance of considering breast cancer heterogeneity in the search for novel circulating biomarkers.

Um doktorsefnið

Kristrún Ýr Holm fæddist í Reykjavík árið 1995. Hún lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut Verzlunarskóla Íslands árið 2015, B.Sc. gráðu í lífefna- og sameindalíffræði frá Háskóla Íslands árið 2018 og M.Sc. gráðu í líf- og læknavísindum frá sama skóla árið 2020. Hún hóf doktorsnám við Háskóla Íslands á vormisseri 2021. Samhliða námi hefur Kristrún Ýr leikið knattspyrnu með Keflavík og Þrótti Reykjavík ásamt því að starfa við kennslu í Háskóla Íslands.

Foreldrar Kristrúnar Ýrar eru Örn Sævar Holm og Bryndís Knútsdóttir. Maki Kristrúnar Ýrar er Aron Ingi Steingrímsson og sonur þeirra er Aron Leó.