Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Teitur Sævarsson

Miðvikudaginn 16. september ver Teitur Sævarsson doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Afsérhæfing sortuæxla eykur svörun við IFNγ og dregur úr T frumusvari. Melanoma dedifferentiation enhances IFNγ responses and reduces cytotoxic T cell activity.

Andmælendur eru dr. Göran B Jönsson, prófessor við Lund University Cancer Center, Svíþjóð, og dr. Marco Donia, prófessor við Kaupmannahafnarháskóla.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Berglind Ósk Einarsdóttir, dósent. Auk hennar sátu í doktorsnefnd Eiríkur Steingrímsson, prófessor, Else Marit Inderberg, rannsóknasérfræðingur,  Siggeir Fannar Brynjólfsson, dósent og Sólrún Melkorka Maggadóttir, lektor.

Stefán Þ. Sigurðsson, prófessor, varadeildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9.00.

Ágrip

Sortuæxli er banvæn tegund húðkrabbameins með ríka tilhneigingu til meinvarpamyndunar. Þessi eiginleiki sortuæxla skýrist af sveigjanlegu svipfari æxlisfrumnanna, en þær geta breytt svipfari sínu til að bregðast við áskorunum í nærumhverfi sínu, t.d. súrefnisskorti eða bólgusvörum. Þessi aðlögunarhæfni tengist að stórum hluta umritunarþættinum MITF, sem stýrir sérhæfingu litfrumna. Sortuæxlisfrumur eru almennt sérhæfðar, en téðar svipfarsbreytingar fela það í sér að þær hætta að tjá MITF og verða afsérhæfðar. Rannsóknir benda til þess að ósérhæfðar sortuæxlisfrumur sýni aukna svörun við bólguboðefnum. Það getur leitt til aukinnar tjáningar ónæmismótandi gena og bendir til þess að sérhæfingarstig geti haft áhrif á ónæmissvör í sortuæxlum.

Markmið verkefnisins voru að greina gangvirki ónæmismótandi genatjáningar í afsérhæfðum sortuæxlisfrumum og jafnframt hvaða áhrif svipfarsbreytingar hafa á T-frumusvör gegn æxlisfrumunum. Notast var við klassískar sameindalíffræðilegar aðferðir á borð við siRNA leiðslu, magnbundna kjarnsýrumögnun og western blot, ásamt RNA- og ATAC-raðgreiningum til að rannsaka ónæmismótandi genatjáningu í sortuæxlisfrumum. Æxlisfrumurnar voru svo ræktaðar saman með T-frumum, þar sem frumudauði og seyting bólguboðefna voru mæld í samræktunum til að meta framgang T-frumusvars gegn æxlisfrumunum.

Niðurstöður verkefnisins sýna að afsérhæfing veldur umfangsmiklum breytingum á litnisskipulagi sortuæxlisfrumna sem auka aðgengi umritunarþátta að ónæmismótandi genum. Samhliða því eykst tjáning fjölmargra ónæmismótandi gena í kjölfar IFNγ örvunar. Sérhæfingarstig hafði ekki áhrif á getu sortuæxlisfrumnanna til að birta mótefnavaka, en T frumur í rækt með afsérhæfðum frumum seyttu minna magni af TNFα, Granzyme B, MIF, CXCL10 og CCL5, sem bendir til breyttrar eða lakari virkjunar. Niðurstöður verkefnisins benda því til þess að afsérhæfing sortuæxlisfrumna hafi bein áhrif á ónæmissvar gegn sortuæxlum.

Abstract

Cutaneous melanoma is a deadly skin cancer arising from epidermal melanocytes. A defining feature of melanoma cells is their ability to reversibly dedifferentiate in response to cellular stress, largely through loss of the transcription factor MITF. Among other things, dedifferentiation is associated with altered responses to inflammatory stimuli. This indicates that melanoma dedifferentiation may influence anti-tumor immune responses and contribute to immune evasion.

In this project, the effects of melanoma dedifferentiation on immunomodulatory gene expression and anti-tumor T cell responses were investigated. Fundamental molecular methods such as siRNA transfection, qPCR and western blot along with RNA- and ATAC sequencing were used to assess how immunomodulatory gene expression is mediated in dedifferentiated melanoma cells. Co-cultures of melanoma cells and T cells, and T cell mediated cytotoxicity and cytokine secretion were assessed.

The results demonstrate that dedifferentiation predisposes melanoma cells to IFNγ signaling through rearrangements in chromatin accessibility, resulting in widespread expression of immunomodulatory genes. While antigen processing and -presentation remained intact across differentiation states, T cell derived secretomes following co-culture with dedifferentiated melanoma cells contained less TNFα, Granzyme B, CXL10, MIF and CCL5 than when cultured with differentiated cells, suggesting decreased T cell activation. In conclusion, melanoma dedifferentiation may directly mediate immunosuppression.

Um doktorsefnið

Teitur Sævarsson er fæddur árið 1996 í Reykjavík. Hann lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut Menntaskólans að Laugarvatni árið 2016, bakkalárprófi í búvísindum frá Landbúnaðarháskóla Íslands árið 2020 og meistaraprófi í líf- og læknavísindum frá Háskóla Íslands árið 2023. Teitur hóf doktorsnám við Háskóla Íslands árið 2023, en samhliða náminu hefur hann komið að kennslu í erfðafræði ásamt þjálfun bakkalárs- og meistaranema við Háskóla Íslands.

Foreldrar Teits eru bændurnir Sigríður Jónsdóttir og Sævar Bjarnhéðinsson. Maki Teits er Sophia Maria Mähr, lífefnafræðingur.