Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Valgerður Jakobína Hjaltalín

Fimmtudaginn 21. nóvember 2024 ver Valgerður Jakobína Hjaltalín doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Hlutverk sjálfsátsgensins ATG7 í hryggdýrum. The role of the key autophagy gene ATG7 in vertebrates.

Andmælendur eru dr. Vojo Deretic, prófessor við University of New Mexico, og dr. Helene Knævelsrud, dósent við Háskólann í Ósló.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Margrét Helga Ögmundsdóttir, prófessor. Auk hennar sátu í doktorsnefnd Arnar Pálsson, prófessor, Eiríkur Steingrímsson, prófessor og Sigríður Rut Franzdóttir, dósent.

Sveinn Hákon Harðarson, dósent við Læknadeild, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00.

Ágrip

ATG7 er vel varðveitt E1-ensím sem er best þekkt fyrir hlutverk sitt í ferli þar sem ATG8 prótein eru tengd himnum (e. Atg8ylation), með svipuðum hætti og ubiquitin er tengt próteinum. Atg8-tenging á sér til dæmis stað í niðurbrotsferli sem kallast sjálfsát. Önnur hlutverk ATG7, óháð ATG8, hafa verið skilgreind í spendýrum. Ljóst er að aðgreining hefur orðið milli hlutverks ATG7 í hryggdýrum og annarra heilkjörnunga. Þetta endurspeglast meðal annars í því að bæði mýs og zebrafiskar deyja án ATG7, en ávaxtaflugur geta lifað. Við skilgreindum svæði í próteininu, sem er sértækt fyrir hryggdýr og er nauðsynlegt fyrir tengingu ATG8 við himnur. Áhugavert er að sum þeirra hlutverka sem ATG7 gegnir óháð hlutverki sínu í Atg8-tengingu virðast vera háð sértæku ísóformi, ATG7(2). Þetta ísóform skortir útröð sem nauðsynleg er fyrir bindingu ATG7 við ATG8. Í ljós kom að ATG7(2) binst ekki próteinum sem taka þátt í Atg8-tengingu, heldur binst það efnaskiptapróteinum. Frekari tilraunir á hlutverki ATG7(2) í efnaskiptum leiddu í ljós að það veldur bælingu á glýkólýsu og hvatberaöndun í frumumódelum, en offitu og sykursýkis-tengdum svipgerðum í ávaxtaflugum. Við teljum að svipgerðir ávaxtaflugnanna skýrist jafnframt af bælingu á glýkólýsu. Einnig höfum við greint áhrif ATG7(2) í krabbameinum og erum að skoða þau tengsl í ávaxtaflugum. Áhugavert verður að skoða nánar hlutverk ATG7(2) í efnaskiptum og í tengslum við efnaskiptasjúkdóma og krabbamein.

Abstract

The highly conserved E1-like enzyme ATG7 is best known for its role in an ubiquitin-like cascade termed Atg8ylation. During Atg8ylation, the ATG8 proteins are conjugated to membranes, such as autophagosomes. Beyond Atg8ylation, several other functions of ATG7 have been described in mammalian models. Divergence in the function of ATG7 between vertebrates and other species is reflected in the fact that loss of Atg7 is lethal in both mice and zebrafish, while fruit flies are viable. We described a novel vertebrate specific region of the protein, which is necessary for the function of ATG7 in Atg8ylation. Interestingly, we have found that some of the Atg8ylation independent functions of ATG7 are conferred by a shorter isoform, ATG7(2), which lacks an exon necessary for binding the ATG8s. We have found that ATG7(2) has lost binding to the Atg8ylation machinery, but binds to metabolic proteins. Looking further into the role of ATG7(2) in metabolism we observed that it suppresses glycolysis and mitochondrial respiration in vitro, but expression in fruit flies results in obesity and a diabetes-like phenotype. We hypothesize that the observed phenotypes are caused by suppression of glycolysis and, moreover, we have observed effects of this isoform on cancer progression which we are currently studying in fruit flies. These findings highlight the importance of further characterizing the role of ATG7(2) in metabolism and its implications for metabolic disease and cancer.

Um doktorsefnið

Valgerður Jakobína Hjaltalín er fædd árið 1993 á Sauðárkróki. Hún útskrifaðist af náttúrufræðibraut Fjölbrautaskóla Norðurlands vestra árið 2012 og listnámsbraut Verkmenntaskólans á Akureyri árið 2014. Valgerður lauk B.Sc.-prófi í sameindalíffræði frá Háskóla Íslands árið 2018 og M.Sc.-gráðu í réttarvísindum (e. forensic science) frá Uppsalaháskóla árið 2020. Valgerður hóf vinnu við doktorsrannsókn sína árið 2021. Rannsóknarverkefnið hlaut styrk frá Rannsóknarsjóði Krabbameinsfélagsins. Samhliða doktorsnámi hefur Valgerður sinnt kennslu við Líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands. Foreldrar Valgerðar eru Þór Hjaltalín og Sigríður Kristín Þorgrímsdóttir. Sambýlismaður Valgerðar er Atli Freyr Marteinsson og saman eiga þau soninn Ívar Þór.