Doktorsvörn í lyfjavísindum - Goraksha Machhindra Khose

Miðvikudaginn 9. desember ver Goraksha Machhindra Khose doktorsritgerð sína í lyfjavísindum við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Efnasmíðar, lífvirknimat og þróun nýrra fenazín-afleiða gegn M. tuberculosis og bráðamergfrumuhvítblæði. Synthesis, Biological Evaluation and Development of   New Phenazines Targeting Mycobacterium tuberculosis and Acute Myeloid Leukemia.

Andmælendur eru dr. Benjamín Ragnar Sveinbjörnsson, dósent við Raunvísindadeild, og dr. Jørn H. Hansen, prófessor við Arctic University of Tromsø.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var dr. Elvar Örn Viktorsson, lektor. Auk hans sátu í doktorsnefnd dr. Lars Herfindal, prófessor, dr. Már Másson, prófessor, dr. Pål Rongved, prófessor og dr. Tone Tønjum, prófessor.

Dr. Berglind Eva Benediktsdóttir, prófessor og deildarforseti Lyfjafræðideildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 13.00.

Ágrip

Berklar (TB), smitsjúkdómur sem orsakaðast af M. Tuberculosis, og bráðamergfrumuhvítblæði (AML), illvígt krabbamein í beinmerg og blóðvef, eru sjúkdómar þar sem lyfjameðferðir eru krefjandi vegna ónæmis og lyfjatengdra eiturverkana. Í þessu doktorsverkefni voru rannsökuð ný fenazín-efnasambönd sem afleidd eru út frá náttúruefnunum iodinín og myxín, lyfjasprotum gegn TB og AML.

Vinnan var byggð á efnasmíðum og lífvirknimati nýrra fenazín-afleiða með það markmið að bera kennsl á samband byggingar og virkni (e. Structure-activity relationship; SAR) til að leiða áfram þróun nýrra fenazín-hliðstæðna með betri eðlisefnafræðilega og líffræðilega eiginleika. Nokkrar afleiður sýndu fram á mjög öfluga virkni in vitro gegn bæði lyfjanæmum og -ónæmum stofnum af M. tuberculosis. Valdar hliðstæður sýndu einnig aukna virkni og sértækni gegn hvítblæðisfrumum með lítil eituráhrif á hefðbundnar frumulínur. Lofandi afleiður úr tilteknu fenazín-karbamat efnasafni sýndu mikla virkni gegn bæði TB og AML, mikla frumudrepandi sértækni (e. cytotoxic selectivity) og engin eituráhrif á lifrur sebrafiska við hæsta styrk sem mældur var. Samanborið við myxín sýndi tiltekin imídazólidínón-karbamat-afleiða fram á betri umbrotsstöðugleika í míkrósómum úr lifur manna in vitro. Frekari efnasmíðar fleiri afleiða miðaði að því að betrumbæta vatnsleysni.

Á heildina litið báru þessar rannsóknir kennsl á lofandi fenazín-afleiður og juku skilning á því hvernig markmiðaðar efnafræðilegar umbætur geta bætt eiginleika fenazína. Alkýl-hliðstæður voru sérstaklega lofandi með tilliti til virkni gegn M. tuberculosis, á meðan karbamat-hliðstæður sýndu aukna virkni og sértækni gegn AML-frumum. Þessar rannsóknarniðurstöður leggja mikilvægan grunn að frekari forklínískum rannsóknum og áframhaldandi þróun fenazína sem gætu mögulega gagnast í framtíðar-lyfjameðferðum gegn berklum og AML.

Goraksha er sonur Machhindra Khose and Ashabai Khose. Eiginkona hans er Geeta Khose smáskammtalæknir og eiga þau tvö börn, Jeevika og Shreenika.

Abstract

Tuberculosis (TB), an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis, and acute myeloid leukemia (AML), an aggressive cancer of the blood and bone marrow, remain challenging to treat due to drug resistance and treatment-related toxicity. This doctoral research explored new phenazine-based compounds derived from the naturally antibiotics iodinin and myxin as potential agents for TB and AML.

This work combined the synthesis and biological evaluation of new phenazine-derivatives to identify SAR trends and guide the design of new analogues with improved physicochemical and biological properties. Several derivatives exhibited potent in vitro activity against both drug-sensitive and drug-resistant strains of M. tuberculosis. Selected derivatives also demonstrated enhanced potency and selectivity against leukemia cell lines, with low cytotoxicity toward non-cancerous cells. Promising derivatives from a distinct phenazine-carbamate analog series showed potent activity against either TB or AML, high cytotoxic selectivity, and no observed toxicity at the highest concentration tested zebrafish larvae. Furthermore, an imidazolidinone carbamate derivative showed improved in vitro metabolic stability in human liver microsomes compared with myxin. Further structural modifications aimed to improve aqueous solubility.

Overall, this research identified promising phenazine derivatives and provided an enhanced understanding of how targeted chemical modifications can improve their properties. Alkyl derivatives were particularly promising against M. tuberculosis, while carbamate derivatives improved activity and selectivity against AML cells. These laboratory findings provide a solid foundation for further preclinical investigation and the continued development of phenazine-based agents as potential treatments for TB and AML.

Um doktorsefnið

Goraksha Machhindra Khose er fæddur á Indlandi árið 1982. Hann útskrifaðist með MS-próf í lífrænni efnafræði frá University of Pune árið 2006 og MBA-próf í Business analytics við sama háskóla árið 2021. Á tímabilinu 2006 til 2022 starfaði hann við fyrirtækin Eurofin-Advinus Ltd., Biocon Bristol Myers-Squibb og S. H. Kelkar & Co. Ltd, í Pune, Bangalore og Mumbai á Indlandi. Í október 2022 flutti hann til Íslands og hóf doktorsnám í lyfjavísindum við Lyfjafræðideild Háskóla Íslands.