Doktorsvörn í líf- og læknavísindum - Arnar Ingi Vilhjálmsson

Fimmtudaginn 19. nóvember ver Arnar Ingi Vilhjálmsson doktorsritgerð sína í líf- og læknavísindum við Læknadeild Háskóla Íslands. Ritgerðin ber heitið: Áhrif katekólamína á æðaþelsfrumur. Catecholamine-Induced Endothelial Dysfunction.

Andmælendur eru dr. Joanna Kalucka, dósent við Háskólann í Árósum, og dr. Paul Charles Evans, prófessor við William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London.

Umsjónarkennari og leiðbeinandi var Óttar Rolfsson. Auk hans sátu í doktorsnefnd Sara Sigurbjörnsdóttir, lektor, Sarah McGarrity og Pär Ingemar Johansson, klínískur prófessor.

Stefán Þ. Sigurðsson, prófessor og varadeildarforseti Læknadeildar, stjórnar athöfninni sem fer fram í Hátíðasal Háskóla Íslands og hefst kl. 9.00.

Ágrip

Vanvirkt æðaþel og aukin seyting katekólamína eru gjarnan fylgikvillar bráðra alvarlegra veikinda og tengjast auknum líkum á dauðsföllum. Viðbrögð æðaþels við adrenergísku áreiti eru hins vegar illa skilgreind á frumu- og sameindalíffræðilegum forsendum. Aukin þekking á því hvernig æðaþelsfrumur bregðast við katekólamínum getur varpað ljósi á viðbragðsferla í æðaþeli samfara bráðum alvarlegum veikindum og hugmyndum að bættum meðferðarúrræðum. Þetta verkefni einblíndi á að auðkenna svipgerðar-, arfgerðar- og efnaskiptabreytingar æðaþelsfrumna við viðvarandi katekólamín-áreiti. Enn fremur að greina frá hlutverki erfðaþáttarins GRAMD1B og kólesterols í aðlögun æðaþelsins að adrenergísku áreiti.

Katekólamín-áreiti leiddi til niðurbrots á yfirborðs sykrungum æðaþelsfrumna og jók gegndræpi þeirra. Að auki jókst upptaka glúkósa, seyting laktats, ásamt aukinni virkni glýkólýsu og hvatbera. β2 adrenergískar boðleiðir virkjuðust í katekólamín-svari æðaþelsfrumna samfara arfgerðarbreytingum sem voru háðar tíma. GRAMD1B var eina genið sem sýndi katekólamín styrkháða tjáningu óháð tíma. Ásamt GRAMD1B tjáningu voru breytingar í stýringu á umritunarþættinum MYC. Aukin tjáning GRAMD1B við adrenergískt áreiti var staðfest í æðaþelsfrumum úr mismunandi vefjum. Í framhaldi var sýnt fram á að útsláttur á GRAMD1B hafði víðtæk áhrif á starfsemi æðaþelsfrumna, kólesterolbúskap, grunnefnaskipti og lípíðefnaskipti.

Niðurstöður þessa verkefnis benda til þess að viðvarandi katekólamín-áreiti leiði til starfrænna breytinga æðaþelsfrumna, sem hafa í för með sér breytingar í efnaskiptum og lífsameindum, sem er stýrt í gegnum β2 adrenergíska boðferilinn. GRAMD1B og innanfrumusamvægi kólesteróls er áður óþekktur þáttur í aðlögun æðaþelsins og styðja niðurstöðurnar líkan þar sem innanfrumusamvægi kólesteróls tekur þátt í aðlögnuarhæfni æðaþelsfrumna við katekólamín-áreiti.

Abstract

Endothelial dysfunction is a central feature of acute critical illness and has been associated with excessive sympathoadrenal activation, elevated circulating catecholamines, and poor clinical outcomes. However, the endothelial-intrinsic consequences of sustained catecholamine exposure remain incompletely understood, limiting insight into how adrenergic stress contributes to endothelial dysfunction during critical illness. This project aimed to characterize the functional and metabolic responses of endothelial cells to adrenaline and noradrenaline exposure, define temporal molecular responses and associated pathways, and investigate the role of GRAMD1B in endothelial adaptation, cholesterol homeostasis, and metabolic regulation.

Sustained catecholamine exposure impaired endothelial barrier and glycocalyx integrity while increasing glucose uptake, lactate secretion, and both glycolytic and mitochondrial activity. Catecholamine stimulation induced time-dependent transcriptional and proteomic changes, with β2-adrenergic signaling emerging as a major mediator of the response. GRAMD1B was identified as the only gene showing both dose-responsive and persistent induction, alongside changes in MYC regulation. GRAMD1B induction was reproduced across multiple endothelial models, and functional studies demonstrated that GRAMD1B deficiency disrupted intracellular cholesterol homeostasis, altered endothelial phenotype, and impaired mitochondrial adaptation to catecholamine stimulation. GRAMD1B-deficient cells accumulated cholesterol and exhibited broad lipid and metabolic changes, together with increased basal mitochondrial respiration but a reduced respiratory response to catecholamine stimulation.

Together, these findings demonstrate that sustained catecholamine exposure induces functional, metabolic, and molecular remodeling in endothelial cells, with β2-adrenergic signaling as a major mediator of this response. GRAMD1B and intracellular cholesterol homeostasis emerge as previously underexplored components of endothelial adaptation, supporting a model in which intracellular cholesterol trafficking contributes to the endothelial response to sustained adrenergic stress.

Um doktorsefnið

Arnar Ingi Vilhjálmsson er fæddur árið 1995 í Reykjavík. Hann lauk stúdentsprófi af náttúrufræðibraut Verzlunarskóla Íslands árið 2015, B.Sc. gráðu í líffræði árið 2019 við Háskóla Íslands og M.Sc. gráðu í líf- og læknavísindum frá sama skóla árið 2021. Arnar hóf doktorsnám í líf- og læknavísindum við Háskóla Íslands árið 2021.

Foreldrar Arnars eru Inga Kolbrún Hjartardóttir, hjúkrunarfræðingur og kennari, og Vilhjálmur Hallgrímsson, kerfisfræðingur. Maki Arnars er Stefán Elí Gunnarsson, rannsóknarlögreglumaður og lögfræðingur.